Η ενδορινική χορήγηση φαρμάκου προσφέρει τόσο τοπική έκθεση όσο και συστηματική χορήγηση φαρμάκου. Η ρινική κοιλότητα χρησιμεύει ως η κύρια οδός για τον εισπνεόμενο αέρα, ο οποίος μπορεί να μεταφέρει σωματίδια, υγρά ή αέρια. Επιπλέον, η μύτη έχει διπλές λειτουργίες: όσφρηση και ρύθμιση του εισπνεόμενου αέρα με θέρμανση, ύγρανση και φιλτράρισμα για την προστασία των πνευμόνων. Μεγάλα και/ή ερεθιστικά σωματίδια ή σταγονίδια μπορεί να προκαλέσουν αντανακλαστικό φτάρνισμα, αποβάλλοντάς τα για να αποτρέψει την εναπόθεση στους πνεύμονες ή τη συστηματική απορρόφηση.
Ωστόσο, με κατάλληλα σκευάσματα και συσκευές χορήγησης, τα φάρμακα μπορούν να απορροφηθούν τοπικά ή να εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία μέσω του ρινικού βλεννογόνου, επιτυγχάνοντας θεραπευτικά αποτελέσματα. Τα μη απορροφημένα μικρά σωματίδια μπορεί να φτάσουν στους πνεύμονες, όπου είτε δρουν τοπικά, είτε απορροφώνται συστηματικά είτε απομακρύνονται μέσω της βλεννογονοειδούς δράσης ή της πρόσληψης από τα μακροφάγα. Τα υγρά που χορηγούνται ενδορινικά μπορεί είτε να απορροφηθούν μέσα στη ρινική κοιλότητα είτε να απελευθερωθούν στους πνεύμονες. Τα μεγαλύτερα εισπνεόμενα σωματίδια μπορούν επίσης να απομακρυνθούν μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα. Αυτά τα σωματίδια ή σταγονίδια προσκολλώνται στη ρινική βλέννα, ωθούνται προς το πίσω μέρος της μύτης από τις βλεφαρίδες και τελικά καταπίνονται στον οισοφάγο και το στομάχι. Αυτός ο μηχανισμός κάθαρσης όχι μόνο αφαιρεί τα φάρμακα από τη μύτη αλλά μπορεί επίσης να οδηγήσει σε συστηματική έκθεση μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα. Επομένως, η ενδορρινική χορήγηση είναι μια οδός που περιλαμβάνει τόσο τοπική όσο και συστηματική απορρόφηση, ικανή να επιτύχει επιθυμητές φαρμακολογικές επιδράσεις αλλά και δυνητικά τοξικές αντιδράσεις λόγω ακούσιας έκθεσης.
Η ενδορινική χορήγηση φαρμάκου προσφέρει πολλά πλεονεκτήματα: είναι απλή, μη-επεμβατική και επιτρέπει στους περισσότερους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που παρουσιάζουν ναυτία ή εμετό, να τη χορηγούν οι ίδιοι-. Επιπλέον, εκτός από την άμεση ρινική χορήγηση, επιτρέπει την έκθεση του φαρμάκου σε διάφορα σημεία-στόχους. Για παράδειγμα, εγκεκριμένα ρινικά σπρέι όπως η καλσιτονίνη και η ωκυτοκίνη επιτυγχάνουν συστηματικά θεραπευτικά αποτελέσματα, ενώ η σουματριπτάνη και η ζολμιτριπτάνη μπορούν να χορηγηθούν ρινικά για τη θεραπεία της ημικρανίας που στοχεύει τον εγκέφαλο. Η εγγύτητα του ρινικού βλεννογόνου με τον εγκέφαλο διευκολύνει την ταχεία έκθεση του φαρμάκου στον εγκέφαλο και/ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Άλλα φάρμακα υπό ανάπτυξη στοχεύουν στους ιστούς των πνευμόνων μέσω της ενδορινικής χορήγησης. Λόγω της σχετικά μεγάλης αγγειακής επιφάνειας, λιπόφιλα φάρμακα με μοριακά βάρη<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa), και τα υδρόφιλα φάρμακα, συχνά εμφανίζουν κακή ρινική απορρόφηση, κυρίως λόγω της ταχείας κάθαρσης του βλεννογόνου. Ορισμένες εταιρείες αναπτύσσουν βλεννοσυγκολλητικούς παράγοντες και ενισχυτές διείσδυσης για να βελτιώσουν την απορρόφηση τέτοιων φαρμάκων. Ένα άλλο μειονέκτημα της ενδορινικής χορήγησης, παρά την απουσία μεταβολισμού πρώτης-πέρας, είναι ότι η μύτη είναι ένα μεταβολικά ενεργό όργανο και ορισμένα φάρμακα μπορεί να μεταβολίζονται στο ρινικό περιβάλλον. Επιπλέον, η ρινική κοιλότητα εκτίθεται στο εξωτερικό περιβάλλον και επηρεάζεται από φυσιολογικές συνθήκες, οι οποίες μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα σημαντική διακύμανση της απορρόφησης.
Ευτυχώς, οι ανατομικές και φυσιολογικές ομοιότητες μεταξύ ζώων και ανθρώπων επιτρέπουν την προέκταση των αποτελεσμάτων σε ανθρώπους από μελέτες σε ζώα. Η φαρμακολογική και τοξικολογική έρευνα σε ζώα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη των σκευασμάτων, του μεγέθους των σωματιδίων, των ρυθμών αερισμού, των όγκων δοσολογίας και/ή των σημείων έκθεσης για την επίτευξη στοχευμένης έκθεσης ιστού μετά από ενδορινική χορήγηση.
Αν και η ρινική ανατομία και φυσιολογία των θηλαστικών είναι γενικά παρόμοια μεταξύ των ειδών, υπάρχουν ορισμένες διαφορές. Κατά τη χορήγηση φαρμάκων στη ρινική κοιλότητα και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της τοξικολογικής μελέτης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι διαφορές μεταξύ των ειδών στη ρινική δομή και λειτουργία. Για παράδειγμα, οι άνθρωποι και τα μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα έχουν σχετικά απλές δομές ρινικών στρόβιλων, ενώ τα τρωκτικά, τα κουνέλια και οι σκύλοι έχουν πιο πολύπλοκες δομές. Ο αριθμός και το σχήμα των στρόβιλων επηρεάζουν τα χαρακτηριστικά ροής αέρα και, κατά συνέπεια, την εναπόθεση φαρμάκου. Οι δομές στροβίλου μπορούν επίσης να δημιουργήσουν μεγαλύτερη επιφάνεια, επηρεάζοντας την απορρόφηση του φαρμάκου.
Πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των συσκευών χορήγησης, των όγκων, της αναισθησίας και των μεθόδων χορήγησης, μπορούν να επηρεάσουν την ενδορινική απορρόφηση του φαρμάκου. Τα μη-ζώα με τρωκτικά με μεγάλους όγκους ρινικής κοιλότητας μπορούν να δοσολογηθούν χρησιμοποιώντας σύριγγες ή κλινικές συσκευές όπως αντλίες υγρών ή συσκευές εισπνοής ξηρής σκόνης για ενδορινική χορήγηση. Μελέτες σε ζώα δεν επιβάλλουν τη χρήση κλινικών συσκευών πανομοιότυπων με αυτές που χρησιμοποιούνται σε δοκιμές σε ανθρώπους. Σε σκύλους και πρωτεύοντα θηλαστικά, ένας τεχνικός συνήθως περιορίζει το ζώο ενώ ένας άλλος χορηγεί το φάρμακο. Οι σκύλοι είναι γενικά ευκολότεροι στο χειρισμό και παρουσιάζουν καλή ανεκτικότητα, αλλά ο χειρισμός των πρωτευόντων είναι πιο δύσκολος, με μεγαλύτερη πιθανότητα στρες, απαιτώντας περιορισμούς στους ημερήσιους όγκους και συχνότητες δοσολογίας όπως φαίνεται στον παραπάνω πίνακα.
Διάφοροι παράγοντες, όπως η άμεση επαφή με συσκευές, η συγκέντρωση του διαλύματος φαρμάκου, το ακραίο pH και τα κρύα υγρά, μπορούν να επηρεάσουν την εναπόθεση και την απορρόφηση του φαρμάκου. Αυτοί οι χημικοί και μηχανικοί παράγοντες μπορεί να προκαλέσουν ερεθισμό, έκκριση, δακρύρροια, κνησμό, φτέρνισμα, αιμορραγία και πόνο, τα οποία μπορούν να μειώσουν την απορρόφηση του φαρμάκου.
Η χρήση ρινικών σπρέι για τη μείωση του μεγέθους των σωματιδίων μπορεί δυνητικά να ενισχύσει την απορρόφηση του φαρμάκου και μπορεί να αυξήσει την κατανομή του φαρμάκου στους πνεύμονες. Επιπλέον, η αύξηση του όγκου δοσολογίας μπορεί να ενισχύσει την έκθεση των πνευμόνων. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα ενδορινικά εισπνεόμενα φάρμακα μπορεί να φτάσουν στον εγκέφαλο μέσω του σηραγγώδους κόλπου, των φλεβικών κόλπων, των τοιχωμάτων της καρωτιδικής αρτηρίας, του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού ή των λεμφικών οδών/αγγειακών χώρων που περιβάλλουν τα οσφρητικά και τα τριδύμου νεύρα.
Οι υποδοχείς πόνου στη μύτη δεν καλύπτονται από πλακώδες επιθήλιο, επομένως τα ενδορινικά χορηγούμενα φάρμακα φτάνουν σχεδόν απευθείας στις ελεύθερες νευρικές απολήξεις και μπορεί να προκαλέσουν ερεθισμό της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Εάν το φάρμακο έχει πιθανές ερεθιστικές επιδράσεις, θα πρέπει να αξιολογηθεί η ισχύς του ερεθισμού.
Όσον αφορά τα τελικά σημεία, εκτός από τις τυπικές τοξικολογικές απαιτήσεις όπως το σωματικό βάρος, η κατανάλωση τροφής, οι κλινικές παρατηρήσεις, η κλινική παθολογία, οι οφθαλμικές εξετάσεις, η νεκροψία, το βάρος οργάνων και η ιστοπαθολογία, η ενδορινική χορήγηση φαρμάκου απαιτεί ειδικές αξιολογήσεις. Για παράδειγμα, οι κλινικές παρατηρήσεις θα πρέπει να επικεντρώνονται ιδιαίτερα στο σημείο χορήγησης. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η ενδορινική έκθεση σε ενώσεις μπορεί να επηρεάσει την οσφρητική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της ανοσμίας, η οποία απαιτεί αξιολόγηση. Μπορούν να πραγματοποιηθούν απλές οσφρητικές εξετάσεις, όπως το τεστ αναζήτησης θαμμένης τροφής-. Υπάρχουν επίσης πιο σύνθετες και ευαίσθητες εξετάσεις, όπως η μέτρηση αρνητικών δυναμικών που δημιουργούνται από το οσφρητικό επιθήλιο σε οσφρητικά ηλεκτρογραφήματα, παρόμοια με τα ηλεκτροαμφιβληστροειδογράμματα για τα μάτια.
Η τεχνογνωσία της Prisys Biotech στην Ενδορινική Χορήγηση:
ΣτοPrisys Biotech , έχουμε μεγάλη εμπειρία στην ενδορινική χορήγηση φαρμάκων σε διάφοραζωικά μοντέλα , με ιδιαίτερη έμφαση στους πιθήκους cynomolgus. Η ομάδα μας αξιοποιεί προηγμένα συστήματα χορήγησης και ακριβείς τεχνικές δοσολογίας για να εξασφαλίσει ακριβή και αναπαραγώγιμα αποτελέσματα σε προκλινικές μελέτες. Οι ανατομικές και φυσιολογικές ομοιότητες μεταξύ αυτών των μη-πρωτευόντων και των ανθρώπων τα καθιστούν ιδανικό μοντέλο για τη μελέτη της ρινικής χορήγησης και απορρόφησης φαρμάκου. Συνδυάζοντας τη βαθιά κατανόησή μας για την ενδορρινική χορήγηση με την εξειδικευμένη γνώση των μοντέλων πρωτευόντων θηλαστικών, η Prisys Biotech βρίσκεται σε μοναδική θέση για να υποστηρίξει τις ανάγκες σας για ανάπτυξη φαρμάκων, από την έρευνα πρώιμου-σταδίου έως τις προηγμένες φαρμακολογικές και τοξικολογικές αξιολογήσεις.
