Το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) ρυθμίζει τη γνωστική λειτουργία, τη συμπεριφορά και τις φυσιολογικές λειτουργίες. Νευρολογικές διαταραχές όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον, η κατάθλιψη και η σχιζοφρένεια συνεχίζουν να αυξάνουν τη ζήτηση για αποτελεσματικές θεραπείες του ΚΝΣ. Ωστόσο, η ανάπτυξη φαρμάκων του ΚΝΣ παραμένει ένας από τους πιο απαιτητικούς τομείς στη φαρμακευτική έρευνα λόγω των πολύπλοκων μηχανισμών της νόσου και της δυσκολίας παροχής φαρμάκων στον εγκέφαλο.
Βιολογικοί φραγμοί στην παροχή εγκεφαλικών φαρμάκων
Η μεγαλύτερη πρόκληση στην ανάπτυξη φαρμάκων του ΚΝΣ είναι η επίτευξη επαρκής έκθεσης σε φάρμακα στον εγκέφαλο. Δύο φυσιολογικοί φραγμοί ρυθμίζουν στενά την κίνηση των ενώσεων στο ΚΝΣ:
Αίμα-Εγκεφαλικός φραγμός (BBB):Σχηματισμένο από στενά συνδεδεμένα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου, το BBB εμποδίζει τις περισσότερες κυκλοφορούσες ενώσεις να εισέλθουν στον εγκεφαλικό ιστό. Ενώ μικρά λιπόφιλα μόρια μπορούν συχνά να διαχέονται στο BBB, πολλά υδρόφιλα ή υψηλά δεσμευμένα σε πρωτεΐνη- φάρμακα δεν μπορούν.
Αίμα-Φραγμός Εγκεφαλονωτιαίου Υγρού (BCSFB):Τοποθετημένο στο χοριοειδές πλέγμα, το BCSFB ρυθμίζει την ανταλλαγή μεταξύ της κυκλοφορίας του αίματος και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ), περιορίζοντας περαιτέρω την είσοδο μεγάλων μορίων και πεπτιδίων.
Εξαιτίας αυτών των φραγμών, η βελτιστοποίηση της έκθεσης του εγκεφάλου είναι ένας κρίσιμος στόχος κατά την ανακάλυψη φαρμάκων του ΚΝΣ.
Αξιολόγηση της έκθεσης του εγκεφάλου
Η έκθεση στο φάρμακο στο ΚΝΣ τυπικά αξιολογείται με μέτρηση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα, στον εγκεφαλικό ιστό και στο ΕΝΥ. Δεδομένου ότι η άμεση μέτρηση των ενδοκυτταρικών συγκεντρώσεων φαρμάκου είναι δύσκολη, οι ερευνητές χρησιμοποιούν συχνά το ΕΝΥ ή το διάμεσο υγρό του εγκεφάλου ως υποκατάστατους δείκτες.
Πολλές βασικές παράμετροι χρησιμοποιούνται συνήθως:
Kp,εγκέφαλος:Μετρά τη συνολική κατανομή φαρμάκου μεταξύ εγκεφαλικού ιστού και πλάσματος.
Kp,uu:Αντιπροσωπεύει την αναλογία των συγκεντρώσεων ελεύθερου φαρμάκου στον εγκέφαλο και στο πλάσμα, παρέχοντας μια πιο ακριβή εκτίμηση της διείσδυσης BBB.
Συγκέντρωση ΕΝΥ:Συχνά χρησιμεύει ως έμμεσος δείκτης της ελεύθερης έκθεσης σε φάρμακα στον εγκέφαλο.
Μεταξύ αυτών,Kp,uuθεωρείται γενικά η πιο κατατοπιστική παράμετρος επειδή αντικατοπτρίζει τόσο την παθητική διάχυση όσο και τη δραστηριότητα του μεταφορέα.
Κοινές μέθοδοι για την αξιολόγηση BBB
Ένας συνδυασμός in vitro και in vivo προσεγγίσεων χρησιμοποιείται τυπικά κατά την ανακάλυψη φαρμάκου στο ΚΝΣ.
Φαρμακοκινητικές μελέτες σε ζώαπαραμένουν η κύρια μέθοδος για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα, τον εγκεφαλικό ιστό και το ΕΝΥ.
Δοκιμασίες PAMPA-BBBαξιολογούν την παθητική διάχυση σε μια τεχνητή μεμβράνη και χρησιμοποιούνται ευρέως για διαλογή υψηλής-απόδοσης.
Μοντέλα BBB{0}}με βάση τα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των συστημάτων MDCK-MDR1 και Caco-2, χρησιμοποιούνται συνήθως για τη διερεύνηση της μεταφορικής-διαμεσολαβούμενης μετακίνησης φαρμάκων, ιδιαίτερα της εκροής P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).
In situ αιμάτωση εγκεφάλουθεωρείται η μέθοδος αναφοράς για την άμεση μέτρηση της διαπερατότητας BBB, αν και η τεχνική πολυπλοκότητά της περιορίζει τη χρήση ρουτίνας.
Η σημασία του P-gp
Η P{0}}γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) είναι ένας από τους κύριους μεταφορείς εκροής στο BBB. Τα φάρμακα που είναι υποστρώματα P-gp μεταφέρονται ενεργά έξω από τον εγκέφαλο, μειώνοντας τη θεραπευτική έκθεση. Η πρώιμη αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων P-gp μπορεί να βοηθήσει στη βελτιστοποίηση του σχεδιασμού της ένωσης και στη βελτίωση της διείσδυσης στο ΚΝΣ.
Υπηρεσίες Prisys Biotech DMPK
Η Prisys Biotech παρέχει ολοκληρωμένη υποστήριξη DMPK για την ανάπτυξη φαρμάκων του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων in vivo φαρμακοκινητικών μελετών, αξιολόγησης ADMET, τοξικοκινητικών μελετών και προσαρμοσμένων αναλύσεων κατανομής στους ιστούς. Η έμπειρη ομάδα μας υποστηρίζει πολλαπλά είδη ζώων, οδούς χορήγησης, στρατηγικές δειγματοληψίας και πειραματικά σχέδια για να βοηθήσει στην επιτάχυνση της ανακάλυψης φαρμάκων από το ΚΝΣ.
