Ολόκληρη-Απεικόνιση βιοκατανομής σώματος σε NHP|125I SPECCT

Η κατανόηση του πού κατανέμεται ένα θεραπευτικό στο σώμα είναι μέρος της προκλινικής ανάπτυξης φαρμάκων. Η φαρμακοκινητική του πλάσματος μπορεί να περιγράψει τη συστημική έκθεση, αλλά δεν λένε τίποτα από μόνα τους για το πώς μια ένωση εξαπλώνεται στους ιστούς ή πώς η έκθεση που σχετίζεται με τους ιστούς-αλλάζει με την πάροδο του χρόνου.

Οι παραδοσιακές μελέτες κατανομής ιστών απαντούν σε αυτό το ερώτημα με τελική δειγματοληψία και ex vivo ανάλυση των συλλεγόμενων οργάνων. Η μοριακή απεικόνιση προσφέρει μια συμπληρωματική οδό: ενσωματώστε ένα κατάλληλο ραδιονουκλίδιο στο αντικείμενο δοκιμής, στη συνέχεια οπτικοποιήστε και ποσοτικοποιήστε τη συσχετισμένη με τον ιχνηθέτη-κατανομή in vivo και επαναλάβετε τη μέτρηση στο ίδιο ζώο σε πολλαπλά χρονικά σημεία.

Μια περίπτωση από το διαδικτυακό σεμινάριο Prisys BiotechnologiesΜοριακή Απεικόνιση σε Μοντέλα NHP για Μεταφραστική Ανάπτυξη Φαρμάκωνεπεξηγεί την προσέγγιση με ενδοφλέβια χορήγηση¹²⁵-Επισήμανα το άρθρο δοκιμής σε μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα (NHPs). Η μελέτη σχεδιάστηκε για να παρακολουθεί την κατανομή ολόκληρου του σώματος με την πάροδο του χρόνου και να αντλεί μετρήσεις επιπέδου οργάνων-από τα δεδομένα απεικόνισης.

Η υπόθεση δείχνει πώς η μοριακή απεικόνιση προσθέτει μια διαμήκη και χωρική διάσταση στη συμβατική εργασία βιοκατανομής, ενώ αφήνει ανοιχτή την επιλογή της ex vivo επιβεβαίωσης για μελέτες που τη χρειάζονται.

Η έκθεση στο φάρμακο δεν είναι ομοιόμορφη σε όλο το σώμα. Η κατανομή σε μεμονωμένα όργανα και ιστούς επηρεάζει τη φαρμακολογική δραστηριότητα, τη δέσμευση του στόχου, την έκθεση εκτός στόχου και την ασφάλεια.

Αυτό έχει μεγαλύτερη σημασία για τις μεθόδους των οποίων η βιολογική δραστηριότητα εξαρτάται από τον εντοπισμό των ιστών. Βιολογικά, πεπτίδια, αντισώματα, θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα-, κυτταρικές θεραπείες και ραδιοσημασμένες ενώσεις συχνά απαιτούν κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το χορηγούμενο υλικό μετακινείται από την κυκλοφορία σε ιστούς στόχους και μη{2}}στόχους.

Η συμβατική ΦΚ πλάσματος περιγράφει τη συστηματική έκθεση μέσω παραμέτρων όπως η Cmax, η AUC και η κάθαρση. Η συγκέντρωση στο πλάσμα, ωστόσο, δεν προβλέπει την έκθεση των ιστών. Δύο ενώσεις με παρόμοια προφίλ PK στο πλάσμα μπορεί να κατανέμονται πολύ διαφορετικά.

Οι μελέτες βιοκατανομής παρέχουν το στρώμα που λείπει απαντώντας σε μια διαφορετική ερώτηση: πού πηγαίνει το χορηγούμενο υλικό και πώς αλλάζει το σήμα που σχετίζεται με τον ιστό-με την πάροδο του χρόνου;

Μια συμβατική μελέτη κατανομής ιστών χρησιμοποιεί προκαθορισμένα τερματικά χρονικά σημεία. Τα ζώα υποβάλλονται σε ευθανασία σε κάθε σημείο, τα όργανα συλλέγονται και η ποσότητα του εξεταζόμενου αντικειμένου ή του ραδιοσημασμένου υλικού προσδιορίζεται ποσοτικά ex vivo.

Η μέθοδος παραμένει καθιερωμένη και πολύτιμη. Δίνει άμεσες μετρήσεις από συλλεγμένους ιστούς και υποστηρίζει εργασίες κατάντη που η απεικόνιση από μόνη της δεν μπορεί να προσφέρει, συμπεριλαμβανομένου λεπτομερούς βιοχημικού, ιστοπαθολογικού ή κυτταρικού χαρακτηρισμού.

Ο περιορισμός του για διαμήκη εργασία είναι ενσωματωμένος στο σχέδιο. Κάθε ζώο γενικά συνεισφέρει δεδομένα ιστού σε ένα τελικό χρονικό σημείο, επομένως μια χρονική πορεία απαιτεί διαφορετικά ζώα σε διαφορετικά σημεία δειγματοληψίας.

Η μοριακή απεικόνιση αλλάζει τη χρονική δομή του πειράματος. Με ένα κατάλληλα ραδιοσημασμένο αντικείμενο δοκιμής, το ίδιο θέμα μπορεί να απεικονιστεί επανειλημμένα, παράγοντας μια ακολουθία παρατηρήσεων στη θέση των ανεξάρτητων τερματικών μετρήσεων.

Αυτό εντός του-σχεδιασμού του θέματος παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη χωρική κατανομή του ιχνηθέτη, τη συσσώρευση οργάνων-και την αλλαγή του σήματος με την πάροδο του χρόνου. Η περίπτωση του διαδικτυακού σεμιναρίου Prisys επεξηγεί την αρχή με ολόκληρο-σώμα¹²⁵Κάνω απεικόνιση σε NHP, περιγράφοντας σειριακή απεικόνιση σε πολλαπλά χρονικά σημεία, ποσοτικοποίηση σε επίπεδο οργάνου-και σχεδιασμό μελέτης μικροδόσεων.

Η ροή εργασίας έχει τέσσερα στάδια: επιλογή ραδιονουκλεϊδίου, ραδιοσήμανση του δοκιμαστικού αντικειμένου, in vivo απεικόνιση και ποσοτική ανάλυση των δεδομένων εικόνας.

Η επιλογή ραδιονουκλιδίου προκύπτει από τα μοριακά χαρακτηριστικά του ελεγχόμενου αντικειμένου, την αναμενόμενη βιολογική κινητική και τον τρόπο απεικόνισης. Η πλατφόρμα μοριακής απεικόνισης που παρουσιάστηκε στο διαδικτυακό σεμινάριο υποστηρίζει ραδιονουκλίδια PET και SPECT, συμπεριλαμβανομένων¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵Εγώ, και^99mTc. Οι λίστες της παρουσίασης¹²⁵Με φυσική ημιζωή-περίπου 59,4 ημέρες και ονομάζω πεπτίδια, πρωτεΐνες και αντισώματα μεταξύ των ισχυόντων επισημασμένων ενώσεων.

Για ραδιονουκλεΐδια-μεγαλύτερης διάρκειας, όπως π.χ¹²⁵Το I, SPECT/CT μπορεί να απεικονίσει την κατανομή ραδιοσημασμένου υλικού σε ένα εκτεταμένο παράθυρο παρατήρησης. Ραδιονουκλεΐδια PET όπως¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu, και⁸⁹Τα Zr προσφέρουν διαφορετικούς συνδυασμούς ημιζωής-, ευαισθησίας και χαρακτηριστικών απεικόνισης και μπορεί να ταιριάζουν σε μικρότερες ή ενδιάμεσες βιολογικές χρονικές κλίμακες.

Η παραγωγή μιας εικόνας δεν είναι το τελικό σημείο. Η ποσοτική μοριακή απεικόνιση εξαρτάται από τη βαθμονόμηση, τα πρωτόκολλα απόκτησης, την ανακατασκευή, την περιοχή-ενδιαφέροντος-τμηματοποίησης οργάνων και τη μετατροπή της μετρούμενης δραστηριότητας σε βιολογικά ερμηνεύσιμη μέτρηση.

Μια μέτρηση που χρησιμοποιείται ευρέως στην έρευνα για τη βιοκατανομή είναι η ποσοστιαία δόση έγχυσης ανά γραμμάριο ιστού (%ID/g). Εκφράζει τη ραδιενέργεια που σχετίζεται-τους ιστούς σε σχέση με τη χορηγούμενη δραστηριότητα και κανονικοποιείται στη μάζα των ιστών. Όπου τα δεδομένα απεικόνισης είναι κατάλληλα βαθμονομημένα και μπορούν να εκτιμηθούν όγκοι ή μάζες οργάνων, το %ID/g παρέχει ένα ποσοτικό πλαίσιο για τη σύγκριση της κατανομής που σχετίζεται με τον ιχνηθέτη- μεταξύ οργάνων και χρονικών σημείων.

Η ακρίβεια του ποσοτικού προσδιορισμού-που προέρχεται από την εικόνα εξαρτάται από πολλά πράγματα ταυτόχρονα: το ραδιονουκλίδιο, το σύστημα απεικόνισης, τις παραμέτρους λήψης και ανακατασκευής, διόρθωση εξασθένησης και διασποράς, τμηματοποίηση οργάνων, διαδικασίες βαθμονόμησης και συνθήκες μελέτης. Επομένως, οι μετρήσεις που προέρχονται από εικόνες θα πρέπει να ερμηνεύονται εντός του πλαισίου επικύρωσης της μεμονωμένης μελέτης.

Στην περίπτωση διαδικτυακού σεμιναρίου χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια χορήγηση¹²⁵-Επισήμανα το δοκιμαστικό άρθρο για διερεύνησηκατανομή ολόκληρου-ιστού σώματοςσε NHPs.

Αντί να συλλέγονται ιστοί σε ένα μόνο τερματικό χρονικό σημείο, πραγματοποιήθηκε απεικόνιση σε πολλαπλά χρονικά σημεία για να ακολουθήσει το ραδιοσημασμένο υλικό κατά μήκος. Η μελέτη παρήγαγε χωρικές πληροφορίες για την κατανομή ολόκληρου του σώματος-επιτρέποντας παράλληλα την επαναλαμβανόμενη παρατήρηση των ίδιων ζώων.

Τα δεδομένα απεικόνισης χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση του σήματος ιχνηθέτη που σχετίζεται με τα όργανα και για τον υπολογισμό του περιεχομένου φαρμάκου σε επίπεδο οργάνου{{1} από τη μετρούμενη πρόσληψη. Η υπόθεση απεικονίζει την κατανομή στα κύρια όργανα και δείχνει πώς η μοριακή απεικόνιση παρέχει τόσο χωρικές όσο και χρονικές πληροφορίες που η συμβατική τελική δειγματοληψία από μόνη της δεν παρέχει εύκολα.

Σημειώστε ότι αυτό παρουσιάστηκε ως παράδειγμα εφαρμογής μοριακής απεικόνισης, όχι ως αντικατάσταση της συμβατικής ανάλυσης ιστού. Η αξία του έγκειται στην προσθήκη ενός διαμήκους στρώματος in vivo στο σύνολο δεδομένων βιοκατανομής.

¹²⁵Ταιριάζει σε βιολογικές ερωτήσεις που εκτείνονται πέρα ​​από ένα σύντομο παράθυρο απεικόνισης. Η σχετικά μεγάλη φυσική ημιζωή-του επιτρέπει την παρακολούθηση ραδιοσημασμένου υλικού για εκτεταμένες περιόδους. το κατάλληλο πρόγραμμα απεικόνισης εξακολουθεί να εξαρτάται από τη φαρμακοκινητική του εξεταζόμενου είδους και από τη στρατηγική επισήμανσης.

Η in vivo μοριακή απεικόνιση προσθέτει περισσότερα από μια εικόνα της κατανομής του φαρμάκου. Η επιστημονική του αξία έγκειται στο συνδυασμό χωρικών πληροφοριών με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις.

Πρώτον, η διαμήκης απεικόνιση ακολουθεί αλλαγές στο ιστό-συσχετιζόμενο σήμα εντός του ίδιου υποκειμένου, γεγονός που μειώνει τη συμβολή της μεταβλητότητας μεταξύ-ζώων όταν αξιολογούνται οι χρονικές αλλαγές.

Δεύτερον, η απεικόνιση ολόκληρου του σώματος- παρέχει χωρικό πλαίσιο. Αντί να περιορίζεται η ανάλυση σε όργανα που επιλέγονται για τελική συλλογή, το πεδίο απεικόνισης καλύπτει μια ευρύτερη άποψη για το πού πηγαίνει το ραδιοσημασμένο υλικό.

Τρίτον, η ποσοτική ανάλυση εικόνας δημιουργεί μετρήσεις επιπέδου οργάνων-που συμπληρώνουν τα δεδομένα PK στο πλάσμα και τα συμβατικά δεδομένα συγκέντρωσης στους ιστούς. Αυτό βοηθά όταν οι ερευνητές πρέπει να συνδέσουν τη συστηματική έκθεση με την έκθεση που σχετίζεται-τους ιστούς.

Τέλος, η απεικόνιση μπορεί να πληροφορήσει τον σχεδιασμό των μετέπειτα τερματικών μελετών. Η διαμήκης απεικόνιση μπορεί να εντοπίσει όργανα ή χρονικά σημεία που δικαιολογούν πιο λεπτομερή ex vivo χαρακτηρισμό, επομένως η τελική δειγματοληψία μπορεί να βασίζεται σε συγκεκριμένα βιολογικά ερωτήματα και όχι σε προκαθορισμένες υποθέσεις.

Αυτές οι χρήσεις ταιριάζουν με τον ευρύτερο ρόλο της μοριακής απεικόνισης στην προκλινική ανάπτυξη που περιγράφεται στο διαδικτυακό σεμινάριο, όπου η απεικόνιση καλύπτει τη βιοκατανομή, τη φαρμακοκινητική, τη δέσμευση στόχου, τη φαρμακοδυναμική, την αξιολόγηση αποτελεσματικότητας και την αξιολόγηση της μεταφραστικής δόσης.

Η μοριακή απεικόνιση δεν αποτελεί καθολική αντικατάσταση για την ανάλυση της τελικής βιοκατανομής.

Οι μετρήσεις που προέρχονται από-εικόνες αντιπροσωπεύουν δραστηριότητα εντός ενός καθορισμένου όγκου απεικόνισης και φέρουν τη χωρική ανάλυση και τους ποσοτικούς περιορισμούς του συστήματος απεικόνισης. Η απεικόνιση έχει επίσης περιορισμένη ικανότητα να διακρίνει τον εξωκυτταρικό, τον κυτταρικό ή τον υποκυτταρικό εντοπισμό του επισημασμένου υλικού.

Η ex vivo ανάλυση παρέχει άμεσες μετρήσεις ιστού και μπορεί να συνδυαστεί με ιστοπαθολογικές, αυτοραδιογραφία, βιοανάλυση ή άλλες ιστικές μετρήσεις-. Αυτές οι μέθοδοι παραμένουν απαραίτητες όταν απαιτείται οριστική συγκέντρωση ιστού ή μηχανικός χαρακτηρισμός.

Στην πράξη τα δύο χρησιμοποιούνται διαδοχικά ή μαζί. Η διαμήκης μοριακή απεικόνιση χαρακτηρίζει την κατανομή ολόκληρου του σώματος-και επισημαίνει τα όργανα και τα χρονικά σημεία που έχουν σημασία. Στη συνέχεια, μια στοχευμένη τερματική κοόρτη παρέχει άμεσες μετρήσεις ιστού και βαθύτερο μηχανιστικό χαρακτηρισμό.

Ένας ολοκληρωμένος σχεδιασμός αυτού του είδους εξάγει περισσότερες πληροφορίες από κάθε ζώο διατηρώντας παράλληλα τις αναλυτικές δυνάμεις των ex vivo μεθόδων.

Η επιλογή ραδιονουκλεϊδίων θα πρέπει να ακολουθεί το βιολογικό ερώτημα και όχι μόνο τη μέθοδο απεικόνισης.

Ραδιονουκλεΐδια PET μικρής διάρκειας-όπως π.χ¹⁸Τα F ταιριάζουν σε διαδικασίες ταχείας φαρμακοκινητικής ή δέσμευσης υποδοχέων-. Ραδιονουκλεΐδια PET με μεγαλύτερη διάρκεια ζωής- όπως⁸⁹Το Zr μπορεί να είναι χρήσιμο για αργή διανομή βιολογικών θεραπευτικών, ενώ τα ραδιονουκλεΐδια SPECT όπως¹²⁵Παρέχω εκτεταμένα παράθυρα παρατήρησης για κατάλληλα επισημασμένες ενώσεις.

Η πλατφόρμα που περιγράφεται στο διαδικτυακό σεμινάριο καλύπτει τον πλήρη πίνακα PET και SPECT που αναφέρονται παραπάνω. Η παρουσίαση τονίζει επίσης ότι η επιλογή ισοτόπων ανήκει στην ίδια συζήτηση με τα χαρακτηριστικά της ένωσης και την επιδιωκόμενη εφαρμογή.

Για τις μελέτες NHP, πρόσθετα ζητήματα περιλαμβάνουν τη σταθερότητα επισήμανσης, τη διατήρηση της βιολογικής δραστηριότητας του μητρικού μορίου, την ειδική δραστηριότητα, την ραδιοχημική καθαρότητα, την αναμενόμενη κινητική των ιστών, την έκθεση σε ακτινοβολία, την ευαισθησία στην απεικόνιση και τη δυνατότητα επαναλαμβανόμενης αναισθησίας και απεικόνισης.

Η ποσοτική μοριακή απεικόνιση συνδέει την προκλινική έκθεση με τη λήψη-μεταφραστικών αποφάσεων.

Το διαδικτυακό σεμινάριο παρουσιάζει την απεικόνιση βιοκατανομής ολόκληρου του σώματος ως πηγή πληροφοριών για την αξιολόγηση της έκθεσης του ιστού στόχου, τη μοντελοποίηση ΦΚ, τις αλλομετρικές εκτιμήσεις και την πρώτη επιλογή-στην-ανθρώπινη δόση.

Αντιμετωπίστε αυτές τις εφαρμογές ως μέρος ενός ολοκληρωμένου μεταφραστικού συνόλου δεδομένων, όχι ως αυτόνομους καθοριστικούς παράγοντες της κλινικής δόσης. Οι πληροφορίες έκθεσης που προέρχονται από εικόνες-είναι πιο ενημερωτικές μαζί με τα συμβατικά ΦΚ, τη φαρμακολογία, τη δέσμευση στόχου, την ασφάλεια και άλλα μη κλινικά στοιχεία.

Η μεταφραστική τιμή καταλήγει στη σύνδεση τριών διαστάσεων έκθεσης: συστημική έκθεση που μετράται στο αίμα, χωρική έκθεση που παρατηρείται σε όλους τους ιστούς και χρονική αλλαγή στο ιστικό-συσχετιζόμενο σήμα.

Η Prisys Biotechnologies ενσωματώνει αυπηρεσία απεικόνισης βιοδιανομήςστην πλατφόρμα μεταφραστικής έρευνας NHP, όπου υποστηρίζει μελέτες για τη βιοκατανομή, την έκθεση στο ΚΝΣ, τη δέσμευση στόχου, την εξέλιξη της νόσου και τη φαρμακοδυναμική αξιολόγηση.

Η πλατφόρμα συνδυάζει δυνατότητες ραδιοσήμανσης με απεικόνιση PET/CT και SPECT/CT μεγάλων-ζώων. Το υλικό του διαδικτυακού σεμιναρίου περιγράφειΠαραγωγή ιχνηθέτη PET/SPECTκαι επισήμανση για μικρά μόρια, πεπτίδια, πρωτεΐνες, μακρομόρια, νανοϋλικά και αντισώματα, παράλληλα με μεγάλες-πολυτροπικές δυνατότητες απεικόνισης ζώων.

Στο πλαίσιο των μελετών NHP, η μοριακή απεικόνιση μπορεί να ενσωματωθεί με τη συμβατική φαρμακολογία και τις αξιολογήσεις PK/PD, προσθέτοντας συμπληρωματικές χωρικές πληροφορίες χωρίς να εξαρτάται κάθε διαχρονική παρατήρηση από τη συλλογή τερματικού ιστού.

Η ευρύτερη πλατφόρμα απεικόνισης Prisys περιλαμβάνει MRI, CT, DSA και άλλες κλινικές-ισοδύναμες μεθόδους απεικόνισης, οι οποίες υποστηρίζουν τη διαμήκη αξιολόγηση σε πολλαπλές θεραπευτικές περιοχές.

Η μοριακή απεικόνιση ολόκληρου του σώματος δίνει μια ποσοτική, διαχρονική ανάγνωση σχετικά με τη βιοκατανομή του φαρμάκου σε μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα. Ο¹²⁵περίπτωση στοPrisysΠέρα από την Ανατομίαδιαδικτυακό σεμινάριοδείχνει πώς η σειριακή απεικόνιση SPECT ακολουθεί την κατανομή ραδιοσημασμένου φαρμάκου στο σώμα και παράγει πληροφορίες σε επίπεδο οργάνων- από τα ίδια ζώα.

Δεν καταργεί την ανάγκη για συμβατική ex vivo ανάλυση. Προσθέτει ένα συμπληρωματικό επίπεδο χωρικών και χρονικών δεδομένων που ενισχύει τον τρόπο με τον οποίο ερμηνεύονται και σχεδιάζονται οι μελέτες βιοκατανομής.

Για την ανάπτυξη μεταφραστικών φαρμάκων, ο συνδυασμός διαμήκους απεικόνισης με συστημική ΦΚ, ανάλυση ιστού και φαρμακοδυναμικά τελικά σημεία δίνει μια πιο ολοκληρωμένη άποψη της έκθεσης του φαρμάκου από τη χορήγηση στον ιστό στόχο.

Επικοινωνήστε με την Prisys Biotech