Γιατί τα φάρμακα θετικού ελέγχου έχουν σημασία σε μοντέλα αυτοάνοσων νοσημάτων|Prisys Biotech

Τα φάρμακα θετικού ελέγχου συχνά θεωρούνται απλώς ως θεραπείες αναφοράς στην προκλινική φαρμακολογία. Στην πραγματικότητα, παίζουν πολύ ευρύτερο ρόλο. Ένας καλά επιλεγμένος θετικός έλεγχος συμβάλλει στο να αποδειχθεί ότι ένα μοντέλο αυτοάνοσης νόσου αποκρίνεται φαρμακολογικά, ότι τα τελικά σημεία της μελέτης είναι ικανά να ανιχνεύσουν τα αποτελέσματα της θεραπείας και ότι τα αρνητικά αποτελέσματα από τις ερευνητικές ενώσεις μπορούν να ερμηνευθούν με μεγαλύτερη σιγουριά.

Χωρίς κατάλληλο θετικό μάρτυρα, μπορεί να είναι δύσκολο να προσδιοριστεί εάν μια παρατηρούμενη έλλειψη αποτελεσματικότητας αντανακλά την αποτυχία του δοκιμαστικού αντικειμένου ή τους περιορισμούς του ίδιου του πειραματικού μοντέλου. Για το λόγο αυτό, οι θετικοί μάρτυρες θεωρούνται βασικό συστατικό του σχεδιασμού μιας ισχυρής μελέτης αποτελεσματικότητας σε μοντέλα αυτοάνοσων και φλεγμονωδών νόσων.

Διάφοροι τύποι ομάδων ελέγχου συνήθως ενσωματώνονται σε μελέτες αυτοάνοσης αποτελεσματικότητας, καθεμία από τις οποίες εξυπηρετεί έναν ξεχωριστό σκοπό.

Ο φυσιολογικός έλεγχος καθορίζει τη φυσιολογική γραμμή βάσης, ενώ ο έλεγχος μοντέλου επιβεβαιώνει την επιτυχή πρόκληση ασθένειας. Ένας έλεγχος οχήματος αξιολογεί πιθανές επιδράσεις που εισάγονται από τη σύνθεση, τον διαλύτη ή τη διαδικασία δοσολογίας. Σε μελέτες που περιλαμβάνουν μονοκλωνικά αντισώματα, διειδικά αντισώματα ή πρωτεΐνες σύντηξης, μπορεί επίσης να συμπεριληφθεί ένας έλεγχος ισοτύπου για τη διάκριση της ειδικής δραστηριότητας στόχου από τις μη{3}}ειδικές επιδράσεις αντισωμάτων.

Ο θετικός έλεγχος εξυπηρετεί έναν ουσιαστικά διαφορετικό σκοπό. Αντί να επικυρώνει την πρόκληση της νόσου, επικυρώνει τη φαρμακολογική ανταπόκριση υπό τις συγκεκριμένες πειραματικές συνθήκες.

Με απλά λόγια:

• Έλεγχος μοντέλου:Προκλήθηκε επιτυχώς η ασθένεια;
• Θετικός έλεγχος:Μπορεί αυτό το μοντέλο να ανταποκριθεί στη θεραπευτική παρέμβαση;

Αυτή η διάκριση γίνεται ιδιαίτερα σημαντική κατά την ερμηνεία μελετών αποτελεσματικότητας που αφορούν νέα υποψήφια φάρμακα.

Τα μοντέλα αυτοάνοσων νοσημάτων είναι εγγενώς μεταβλητά. Ακόμη και όταν ακολουθούνται τυποποιημένα πρωτόκολλα, μπορεί να προκύψουν διαφορές στη σοβαρότητα, την έναρξη και την εξέλιξη της νόσου μεταξύ των πειραμάτων.

Για παράδειγμα:

• Αρθρίτιδα που προκαλείται από κολλαγόνο-(CIA)μπορεί να επηρεαστεί από το ζωικό στέλεχος, την πηγή κολλαγόνου, τη σύνθεση ανοσοενισχυτικού και τον συγχρονισμό της νόσου.
• Πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ)είναι ευαίσθητο στη σύνθεση αντιγόνου, στην επιλογή ανοσοενισχυτικού, στο φύλο των ζώων και στο χρόνο θεραπείας.
• Κολίτιδα που προκαλείται από DSS-ποικίλλει ανάλογα με την παρτίδα DSS, τη συγκέντρωση, τη συμπεριφορά κατανάλωσης αλκοόλ και την εντερική μικροχλωρίδα.
• Imiquimod (IMQ)-προκαλούμενη ψωρίαση-όπως δερματίτιδαεξαρτάται από την περιοχή εφαρμογής, τη διάρκεια της δοσολογίας και την αρχική κατάσταση του δέρματος.

Λόγω αυτής της βιολογικής μεταβλητότητας, η πρόκληση ασθένειας από μόνη της δεν εγγυάται ότι ένα μοντέλο είναι κατάλληλο για αξιολόγηση αποτελεσματικότητας.

Όταν ένας θετικός έλεγχος παράγει την αναμενόμενη απόκριση, οι ερευνητές αποκτούν εμπιστοσύνη ότι:

• το μοντέλο ήταν φαρμακολογικά ανταποκρινόμενο.
• τα τελικά σημεία της μελέτης ήταν αρκετά ευαίσθητα.
• το παράθυρο θεραπείας ήταν κατάλληλο. και
• πειραματικές συνθήκες ήταν ικανές να ανιχνεύσουν θεραπευτικά αποτελέσματα.

Αντίθετα, η αποτυχία του θετικού μάρτυρα θα πρέπει να οδηγήσει σε προσεκτική αναθεώρηση του σχεδιασμού της μελέτης προτού συμπεράνουμε ότι το υπό έρευνα φάρμακο δεν έχει αποτελεσματικότητα. Παράγοντες όπως η σοβαρότητα της νόσου, το δοσολογικό χρονοδιάγραμμα, η επιλογή τελικού σημείου ή η ανεπαρκής έκθεση στο φάρμακο μπορεί όλοι να συμβάλλουν σε μια φαινομενική αρνητική έκβαση.

Ένα αποτελεσματικό μοντέλο ασθένειας θα πρέπει να παρέχει επαρκές δυναμικό εύρος για την ανίχνευση των αποτελεσμάτων της θεραπείας.Η πιο σοβαρή ασθένεια δεν είναι απαραίτητα καλύτερη.

Όταν η φλεγμονή ή ο τραυματισμός των ιστών γίνεται υπερβολικά προχωρημένος, ακόμη και οι κλινικά ενεργές θεραπείες μπορεί να επιφέρουν μόνο μέτριες βελτιώσεις. Από την άλλη πλευρά, τα μοντέλα υπερβολικά ήπιας νόσου μπορεί να αποτύχουν να διακρίνουν την ενεργό θεραπεία από την αυθόρμητη ανάρρωση.

Επομένως, οι θετικοί έλεγχοι βοηθούν στον προσδιορισμό του εάν η σοβαρότητα της νόσου εμπίπτει σε ένα κατάλληλο θεραπευτικό παράθυρο. Παρέχουν πρακτικές αποδείξεις ότι το μοντέλο δεν είναι ούτε υπανάπτυκτο ούτε υπερβολικά επιθετικό για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου.

Αυτή η θεώρηση είναι ιδιαίτερα σημαντική για τις χρόνιες αυτοάνοσες διαταραχές, όπου η θεραπεία συνήθως ξεκινά μετά την εγκαθίδρυση της νόσου και όχι κατά τη διάρκεια της πρόκλησης της νόσου.

Η επιλογή ενός θετικού ελέγχου απαιτεί πολύ μεγαλύτερη προσοχή από την επιλογή οποιασδήποτε εγκεκριμένης θεραπείας για την αντίστοιχη κλινική ένδειξη.

Ένα κλινικά αποτελεσματικό φάρμακο μπορεί να μην λειτουργεί ως κατάλληλη αναφορά σε ένα συγκεκριμένο ζωικό μοντέλο επειδή:

• ο θεραπευτικός στόχος δεν διατηρείται σε όλα τα είδη·
• ο μηχανισμός δεν ευθυγραμμίζεται με τη βιολογία του μοντέλου.
• Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται από το στάδιο της νόσου.
• τα αξιολογούμενα τελικά σημεία δεν αντικατοπτρίζουν την πρωτογενή φαρμακολογία του φαρμάκου.

Για παράδειγμα, ένα θεραπευτικό ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεν έχει διασταυρούμενη-αντιδραστικότητα με στόχους ποντικού είναι γενικά ακατάλληλο για συμβατικά μοντέλα ποντικών. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ερευνητές μπορεί να απαιτήσουν αντισώματα υποκατάστατα, γενετικά εξανθρωπισμένα μοντέλα ή εναλλακτικά είδη ζώων.

Ένας ιδανικός θετικός έλεγχος θα πρέπει να είναι συμβατός με τρεις βασικούς παράγοντες:

• ο βιολογικός μηχανισμός του μοντέλου της νόσου·
• τα πειραματικά είδη· και
• τα επιλεγμένα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας.

Αν και δεν υπάρχει καθολικό φάρμακο αναφοράς, χρησιμοποιούνται συνήθως αρκετές θεραπευτικές κατηγορίες ανάλογα με τον μηχανισμό της νόσου και τους στόχους της μελέτης.

Για τα μοντέλα CIA, CAIA ή AIA, οι θετικοί έλεγχοι που χρησιμοποιούνται συνήθως περιλαμβάνουν:

• μεθοτρεξάτη?
• κορτικοστεροειδή?
• αντι-παράγοντες μονοπατιού TNF. και
• Αναστολείς οδού IL-6.

Η βέλτιστη επιλογή εξαρτάται από το στάδιο της νόσου και τους στόχους της μελέτης.

Για την επαγόμενη από IMQ-ψωρίαση-όπως η δερματίτιδα, οι θεραπείες αναφοράς μπορεί να περιλαμβάνουν:

• τοπικά ή συστηματικά κορτικοστεροειδή.
• Αναστολείς οδού IL-17 ή IL-23.
• Αναστολείς JAK/TYK2; και
• τοπικούς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες.

Για μοντέλα κολίτιδας με μεταφορά κυττάρων DSS, TNBS ή T{0}}, οι θετικοί έλεγχοι συχνά περιλαμβάνουν:

• μεσαλαζίνη;
• σουλφασαλαζίνη;
• κορτικοστεροειδή?
• αντι-παράγοντες TNF.
• Αναστολείς JAK; ή
• Διαμορφωτές υποδοχέα S1P.

Για μοντέλα δερματίτιδας που προκαλείται από MC903, oxazolone ή DNCB-, οι κοινά χρησιμοποιούμενες αναφορές περιλαμβάνουν:

• δεξαμεθαζόνη?
• τακρόλιμους;
• κυκλοσπορίνη; και
• παράγοντες που στοχεύουν τις οδούς IL-4/IL-13, JAK, PDE4 ή TSLP.

Σε μελέτες EAE, οι θετικοί μάρτυρες συχνά περιλαμβάνουν:

• φινγκολιμόδη;
• οξική glatiramer? και
• μεθυλπρεδνιζολόνη.

Για αυτό το μοντέλο, ο χρόνος θεραπείας είναι ιδιαίτερα σημαντικός επειδή η προληπτική και η θεραπευτική δόση μπορεί να παράγουν ουσιαστικά διαφορετικά προφίλ αποτελεσματικότητας.

Πολλά σφάλματα συχνά μειώνουν την αξία των θετικών ομάδων ελέγχου.Ένα κοινό λάθος είναι η επιλογή ενός θετικού μάρτυρα αποκλειστικά σύμφωνα με την κλινική ένδειξη, ενώ παραβλέπεται η αναγνώριση{0}}ειδικών στόχων.

Ένα άλλο είναι η αντιμετώπιση της δεξαμεθαζόνης ως καθολικού φαρμάκου αναφοράς. Αν και τα κορτικοστεροειδή παράγουν ευρείες αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις, μπορεί να μην αξιολογούν επαρκώς θεραπείες που στοχεύουν μηχανισμούς όπως η βιολογία των κυττάρων Β{2}, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος, η ανακύκλωση FcRn, η φλεγμονή Τύπου 2 ή η ίνωση των ιστών.

Οι ερευνητές μπορούν επίσης να χορηγήσουν υπερβολικά υψηλές δόσεις που καταστέλλουν σχεδόν πλήρως τη δραστηριότητα της νόσου, αφήνοντας ανεπαρκές δυναμικό εύρος για σύγκριση των ερευνητικών θεραπειών.

Τέλος, μερικές φορές χρησιμοποιούνται προληπτικά δοσολογικά σχήματα, παρόλο που η επιδιωκόμενη κλινική εφαρμογή περιλαμβάνει θεραπεία εγκατεστημένης νόσου. Τέτοια σχέδια μπορεί να υπερεκτιμήσουν την αποτελεσματικότητα και να μειώσουν τη μεταφραστική συνάφεια.

Μια ομάδα θετικού μάρτυρα θα πρέπει να σχεδιάζεται με την ίδια επιστημονική αυστηρότητα με τις ερευνητικές ομάδες θεραπείας.

Κατά τον προγραμματισμό της μελέτης θα πρέπει να ληφθούν υπόψη διάφορα πρακτικά ερωτήματα:

• Υπάρχουν δημοσιευμένα ή εσωτερικά στοιχεία που υποστηρίζουν αυτόν τον θετικό έλεγχο στο επιλεγμένο μοντέλο;
• Επιδεικνύει η επιλεγμένη δόση αποτελεσματικότητα χωρίς υπερβολική ανοσοκαταστολή ή τοξικότητα;
• Είναι κλινικά και πειραματικά κατάλληλη η οδός χορήγησης;
• Αντικατοπτρίζει το δοσολογικό σχήμα τους προληπτικούς ή θεραπευτικούς στόχους θεραπείας;
• Τα επιλεγμένα τελικά σημεία αναμένεται να συλλάβουν τον μηχανισμό δράσης του φαρμάκου;
• Πρέπει να ενσωματωθούν PK, PD, ανάλυση βιοδεικτών ή ιστοπαθολογία για την ενίσχυση της ερμηνείας;

Η έγκαιρη απάντηση σε αυτές τις ερωτήσεις βελτιώνει την ερμηνευτικότητα της μελέτης και μειώνει τον κίνδυνο διφορούμενων αποτελεσμάτων.

Οι θετικοί έλεγχοι δεν θα πρέπει να θεωρούνται απλώς ως απαιτήσεις πρωτοκόλλου ή ρυθμιστικά πλαίσια ελέγχου.Αντίθετα, αποτελούν μέρος του συνολικού πλαισίου αποδείξεων που υποστηρίζει την ερμηνεία των μελετών αποτελεσματικότητας. Μαζί με την πρόκληση ασθένειας, τα φαρμακοδυναμικά καταληκτικά σημεία, τα δεδομένα έκθεσης και την ιστοπαθολογία, οι θετικοί μάρτυρες βοηθούν να καθοριστεί εάν τα παρατηρούμενα αποτελέσματα της θεραπείας είναι βιολογικά σημαντικά.

Στην Prisys Biotech, οι θετικοί μάρτυρες ενσωματώνονται στο σχεδιασμό της μελέτης σύμφωνα με τον μηχανισμό της νόσου, τα χαρακτηριστικά των ειδών, τους στόχους μελέτης και την επιλογή τελικού σημείου. Αυτή η προσέγγιση βοηθά να διασφαλιστεί ότι οι μελέτες αποτελεσματικότητας δημιουργούν ερμηνεύσιμα και επιστημονικά ισχυρά δεδομένα κατάλληλα για τη λήψη μεταφραστικών αποφάσεων-.

Τα φάρμακα θετικού ελέγχου παρέχουν πολύ περισσότερα από ένα σημείο αναφοράς για σύγκριση. Καθορίζουν εάν ένα μοντέλο αυτοάνοσης νόσου ανταποκρίνεται φαρμακολογικά, επιβεβαιώνουν ότι τα τελικά σημεία της μελέτης είναι ικανά να ανιχνεύουν τα αποτελέσματα της θεραπείας και βελτιώνουν την εμπιστοσύνη κατά την ερμηνεία τόσο των θετικών όσο και των αρνητικών ευρημάτων.

Ένας προσεκτικά επιλεγμένος θετικός έλεγχος ενισχύει την αξιοπιστία των μελετών αποτελεσματικότητας, διευκολύνει τη σύγκριση μεταξύ των πειραματικών παρτίδων και παρέχει ισχυρότερα στοιχεία για την προώθηση-ή τη διακοπή- ενός θεραπευτικού υποψηφίου. Στην αυτοάνοση φαρμακολογία, η επιλογή του σωστού θετικού μάρτυρα είναι επομένως αναπόσπαστο μέρος του υγιούς πειραματικού σχεδιασμού παρά ένα διαδικαστικό βήμα ρουτίνας.

Επικοινωνήστε με την Prisys Biotech