Μεταβολισμός ουρικού οξέος σε ανθρώπους εναντίον πιθήκων: Μεταφραστικές συνέπειες για την ανάπτυξη φαρμάκων

Άνθρωποι και Πίθηκοι: Ένα Κοινό Γονιδίωμα, Αποκλίνων ΜεταβολισμόςΤι αποκαλύπτει η βιολογία του ουρικού οξέος για την ανάπτυξη μεταφραστικών φαρμάκων

Μια μελέτη σε μακάκους rhesus έδειξε ότι τα βασικά επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό σε αυτάμη-ανθρώπινα πρωτεύοντα (NHPs)είναι περίπου το ένα-ένα δέκατο από αυτά που παρατηρούνται στους ανθρώπους. Πίσω από αυτή τη φαινομενικά μικρή αριθμητική διαφορά κρύβεται ένα αποφασιστικό εξελικτικό γεγονός-που συνεχίζει να διαμορφώνει την επιτυχία και την αποτυχία της ανάπτυξης μεταβολικών φαρμάκων σήμερα.

Στην προκλινική έρευνα, οι επιστήμονες αντιμετωπίζουν συχνά ένα αινιγματικό αποτέλεσμα: ενώσεις που επιδεικνύουν ισχυρή-μείωση της αποτελεσματικότητας του ουρικού οξέος σε μελέτες πιθήκων συχνά δείχνουν περιορισμένο ή καθόλου όφελος στις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Αυτό το μεταφραστικό κενό δεν είναι τυχαίο. Αντίθετα, αντανακλά μια θεμελιώδη μεταβολική απόκλιση μεταξύ των ανθρώπων και των στενότερων συγγενών των πρωτευόντων.

Η κατανόηση αυτής της απόκλισης είναι κρίσιμη για την ορθολογική επιλογή μοντέλων, το σχεδιασμό της μελέτης και την ερμηνεία δεδομένων στη μεταβολική και νεφρική ανάπτυξη φαρμάκων.

Στα περισσότερα θηλαστικά, το ουρικό οξύ δεν είναι το τελικό προϊόν του μεταβολισμού των πουρινών. Η λειτουργική ουρικάση (ουρική οξειδάση) μετατρέπει το ουρικό οξύ σε αλλαντοΐνη, μια εξαιρετικά διαλυτή ένωση που απεκκρίνεται εύκολα στα ούρα.

Συγκριτικές γονιδιωματικές και φυλογενετικές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι αυτή η οδός παραμένει ανέπαφη στη συντριπτική πλειονότητα των μη-ανθρώπινων πρωτευόντων, συμπεριλαμβανομένων των πιθήκων rhesus και cynomolgus. Αντίθετα, η γενεαλογία των ανθρωποειδών-συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων και των μεγάλων πιθήκων-βίωσε σημαντική απώλεια δραστηριότητας ουρικάσης.

Τα μοριακά στοιχεία υποδηλώνουν ότι κατά την περίοδο του όψιμου Ηωκαίνου έως της πρώιμης ολιγόκαινης περιόδου (περίπου 20-30 εκατομμύρια χρόνια πριν), οι προοδευτικές μεταλλάξεις μείωσαν την καταλυτική αποτελεσματικότητα της ουρικάσης. Μια βασική υποκατάσταση (F222S), που εντοπίστηκε στα προγονικά ανθρωποειδή, οδήγησε σε δραματική μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας και τελικά σε πλήρη λειτουργική αδρανοποίηση.

Ως αποτέλεσμα, το ουρικό οξύ έγινε το τελικό προϊόν του μεταβολισμού των πουρινών στους ανθρώπους-ένα σπάνιο χαρακτηριστικό μεταξύ των θηλαστικών.

Αυτές οι εξελικτικές αλλαγές μεταφράζονται σε εντυπωσιακές φυσιολογικές διαφορές:

Άνθρωποι

• Ενήλικα αρσενικά: ~2,4–7,4 mg/dL
• Ενήλικα θηλυκά: ~1,4–5,8 mg/dL

Μαϊμούδες Rhesus: ~0,87 mg/dL

Τρωκτικά (αρουραίοι): ~1,9–2,0 mg/dL

Σκύλοι: ~0,0–1,0 mg/dL

Έτσι, οι άνθρωποι εμφανίζουν συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στον ορό που είναι συνήθως 3-10 φορές υψηλότερες από εκείνες των περισσότερων πειραματόζωων, συμπεριλαμβανομένων των NHPs.

Είναι σημαντικό ότι αυτή η διαφορά δεν είναι απλώς ποσοτική-αλλά αντικατοπτρίζει ένα θεμελιωδώς διαφορετικό μεταβολικό τελικό σημείο.

Στους ανθρώπους, το ουρικό μονονάτριο γίνεται υπερκορεσμένο στο υγρό των αρθρώσεων όταν το ουρικό οξύ του ορού υπερβαίνει περίπου6,8 mg/dL στους 37 βαθμούς, αυξάνοντας τον κίνδυνο εναπόθεσης κρυστάλλων και ουρικής αρθρίτιδας.

Οι πίθηκοι σπάνια προσεγγίζουν αυτό το όριο για δύο βασικούς λόγους:

• Λειτουργική δραστηριότητα ουρικάσης, το οποίο αποικοδομεί συνεχώς το ουρικό οξύ
• Περιορισμένη ικανότητα διατήρησης υψηλών επιπέδων ουρικού άλατος, ακόμη και υπό πειραματική πρόκληση

Για παράδειγμα, οι Tang et al. (2021) ανέφερε ότι η χορήγηση υψηλής- δόσης ινοσίνης σε πιθήκους rhesus αύξησε το ουρικό οξύ του ορού μόνο σε ~201 μmol/L, πολύ κάτω από το όριο της ανθρώπινης ουρικής αρθρίτιδας (~404 μmol/L).

Αυτή η εγγενής αντίσταση υπογραμμίζει έναν σημαντικό περιορισμό των συμβατικών μοντέλων πιθήκων για χρόνια υπερουριχαιμία και ουρική αρθρίτιδα.

Η παρουσία ή η απουσία ουρικάσης έχει βαθιές συνέπειες στη μεταφραστική φαρμακολογία.

Τα περισσότερα πειραματόζωα-συμπεριλαμβανομένων των NHPs-διατηρούν χαμηλά βασικά επίπεδα ουρικού οξέος, γεγονός που καθιστά δύσκολη την άμεση παρέκταση-μειώνοντας την αποτελεσματικότητα του ουρικού οξέος στους ανθρώπους. Ενώ η οξεία υπερουριχαιμία μπορεί να προκληθεί σε πιθήκους χρησιμοποιώντας αναστολείς ουρικάσης ή πρόδρομες ουσίες πουρίνης, αυτά τα μοντέλα συνήθως:

• Εκπροσωπώβραχυπρόθεσμες-αναστρέψιμες καταστάσεις
• Αποτυχία ανακεφαλαίωσηςχρόνια συσσώρευση ουρικού άλατος
• Μην αναπαράγετε πλήρωςανθρώπινος νεφρικός χειρισμός των ουρικών

Ωστόσο, τα NHP παραμένουν πολύτιμα σε αυτόν τον χώρο όταν χρησιμοποιούνται κατάλληλα.

Στην Prisys Biotech, οι πίθηκοι cynomolgus εφαρμόζονται κυρίως σεέρευνα για μεταβολικές και καρδιομεταβολικές νόσους, συμπεριλαμβανομένων των μοντέλων παχυσαρκίας, δυσλιπιδαιμίας, αντίστασης στην ινσουλίνη και λιπώδους ηπατικής νόσου.

Αν και ο μεταβολισμός του ουρικού οξέος τους διαφέρει από αυτόν των ανθρώπων, οι πίθηκοι cynomolgus προσφέρουν ξεχωριστά πλεονεκτήματα:

• Υψηλή μεταφραστική συνάφεια σεμεταβολισμός φαρμάκων καιφαρμακοκινητική (PK)
• Συγκρίσιμοςνεφρική φυσιολογία και πρότυπα έκφρασης μεταφορέων
• Ισχυρές πλατφόρμες για αξιολόγησησυστηματικές μεταβολικές επιδράσεις, αφοσίωση στόχου και τοξικότητα εκτός στόχου

Κατά τη μελέτη ενώσεων που επηρεάζουν έμμεσα τα επίπεδα ουρικού οξέος-όπως παράγοντες που στοχεύουν το μεταβολισμό της φρουκτόζης, το χειρισμό των λιπιδίων ή τους νεφρικούς μεταφορείς-αυτά τα μοντέλα παρέχουν κρίσιμες μηχανιστικές πληροφορίες, ακόμη και αν τα επίπεδα των απολυτών ουρικών αλάτων διαφέρουν.

Πέρα από τη δραστηριότητα της ουρικάσης, οι άνθρωποι και οι πίθηκοι διαφέρουν σημαντικά στον χειρισμό των νεφρικών ουρικών.

Στους ανθρώπους περίπουΤο 90% του φιλτραρισμένου ουρικού άλατος επαναρροφάταιμέσω νεφρικών μεταφορέων (π.χ. URAT1, GLUT9), προάγοντας τη συστηματική κατακράτηση.

Στους πιθήκους, το συνολικό φορτίο ουρικού άλατος είναι χαμηλότερο λόγω της αποικοδόμησης που προκαλείται από την ουρικάση-και η δυναμική επαναρρόφησης διαφέρει ανάλογα.

Ως αποτέλεσμα, τα φάρμακα που στοχεύουν μεταφορείς νεφρικού ουρικού οξέος μπορεί να εμφανίζουν ειδικές φαρμακοδυναμικές-σχέσεις και σχέσεις έκθεσης-απόκρισης.

Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία της ολοκλήρωσηςδεδομένα μεταφορέα in vitro, συγκριτικό ΠΚ, καιμηχανισμός-κατευθυνόμενη ερμηνείαόταν χρησιμοποιείτε μοντέλα NHP.

Έχουν προταθεί αρκετές υποθέσεις:

• Θεωρία αντιοξειδωτικής αντιστάθμισης: Το ουρικό οξύ μπορεί να έχει αντικαταστήσει εν μέρει τη βιταμίνη C μετά την απώλεια της ενδογενούς σύνθεσης της βιταμίνης C. Ωστόσο, τα χρονοδιαγράμματα αυτών των γεγονότων δεν ευθυγραμμίζονται πλήρως.
• Υπόθεση «Thrifty gene».(προς το παρόν υποστηρίζεται καλύτερα): Το αυξημένο ουρικό οξύ ενισχύει τη λιπογένεση που βασίζεται στη φρουκτόζη-, προάγοντας την αποτελεσματική αποθήκευση ενέργειας.

Πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το αυξημένο ουρικό οξύ διευκολύνει την ταχεία μετατροπή της διατροφικής φρουκτόζης σε τριγλυκερίδια, αποθηκεύοντας σχεδόν τις μισές θερμίδες που καταναλώνονται ως λίπος-ένα πλεονέκτημα σε τροφικά-σπάνια περιβάλλοντα που αντιμετωπίζουν τα πρώιμα πρωτεύοντα.

Στους σύγχρονους ανθρώπους, το αυξημένο ουρικό οξύ αντιπροσωπεύει ένα δίκοπο μαχαίρι:

• Κίνδυνοι: ουρική αρθρίτιδα, νεφρολιθίαση, καρδιομεταβολική νόσο
• Πιθανά οφέλη: αντιοξειδωτική ικανότητα, πιθανές νευροπροστατευτικές επιδράσεις

Οι κλινικές παρατηρήσεις έχουν συνδέσει τα χαμηλότερα επίπεδα ουρικού οξέος με ορισμένες νευροεκφυλιστικές καταστάσεις, υποδηλώνοντας έναν πολύπλοκο, εξαρτώμενο- ρόλο.

Η κατανόηση αυτής της ισορροπίας είναι απαραίτητη-όχι μόνο για θεραπείες μείωσης του ουρικού-αλλά και για την ευρύτερη ανάπτυξη φαρμάκων για το μεταβολισμό και το ΚΝΣ.

Η απόκλιση του μεταβολισμού του ουρικού οξέος μεταξύ ανθρώπων και πιθήκων είναι μια ζωντανή υπενθύμιση ότι η γενετική εγγύτητα δεν εγγυάται τη μεταβολική ισοδυναμία.

Για τους προγραμματιστές φαρμάκων, το βασικό μάθημα δεν είναι να εγκαταλείψουν τα μοντέλα ζώων-αλλά ναχρησιμοποιήστε τα με ακρίβεια, διαφάνεια και μηχανιστική επίγνωση.

Κατά την αξιολόγηση της προκλινικής αποτελεσματικότητας, θα πρέπει πάντα να τίθεται ένα κρίσιμο ερώτημα:

Ποιο είδος χρησιμοποιήθηκε-και ποια μεταβολική οδό αντιπροσωπεύει πραγματικά;

Η απάντηση μπορεί τελικά να καθορίσει εάν μια πολλά υποσχόμενη ένωση μπορεί να μεταφραστεί σε ουσιαστικό όφελος για τους ανθρώπους ασθενείς.