Προκλινικές μελέτες σε ζώα (2) - Οδοί και όγκοι χορήγησης

Η φαρμακοκινητική των φαρμάκων ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων ζωικών ειδών, ειδικά για χορήγηση από το στόμα. Ο παρακάτω πίνακας υπογραμμίζει τις γαστρεντερικές φυσιολογικές διαφορές μεταξύ των ειδών, με το pH να είναι ένας κύριος παράγοντας. Για παράδειγμα, οι σκύλοι παρουσιάζουν σημαντική διακύμανση του pH στο γαστρικό υγρό μεταξύ νηστείας και σίτισης. Πολλές ενώσεις μπορούν να ιονιστούν και η διαλυτότητά τους αλλάζει με το pH. Για παράδειγμα, ένα άλας νατρίου μπορεί να έχει υψηλή διαλυτότητα σε έναν διαλύτη αλλά μπορεί να διασπαστεί σε ελεύθερη μορφή με χαμηλή διαλυτότητα στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, σε καθίζηση και μειωμένη απορρόφηση. Το ανθρώπινο γαστρικό pH είναι σχετικά χαμηλό και η χρήση προσομοιωμένου ανθρώπινου γαστρικού υγρού σε πειράματα καθίζησης μπορεί να παραπλανήσει τα αποτελέσματα όταν εφαρμόζεται σε μελέτες σε ζώα. Για παράδειγμα, ένα άλας νατρίου μπορεί να καταβυθιστεί σε pH 1,2 αλλά όχι σε pH 4 ή υψηλότερο.

1. Οδοί Διοίκησης

Διαφορετικές οδοί χορήγησης απαιτούν προσαρμοσμένες στρατηγικές ανάπτυξης σκευασμάτων, όπως η επιλογή των κατάλληλων μορφών δοσολογίας και ορίων διαλυτών. Σε προκλινικές δοκιμές, οι μέθοδοι χορήγησης μικρών μορίων περιλαμβάνουν εναιωρήματα και διαλύματα (με βάση το έλαιο-και το νερό-). Η από του στόματος χορήγηση μπορεί να χρησιμοποιήσει και τις δύο μορφές, ενώ η ενδοφλέβια (IV) ένεση τυπικά απαιτεί διαλύματα. Οι συνήθεις οδοί χορήγησης περιλαμβάνουν:

1.Γαστρεντερική Χορήγηση: Περιλαμβάνει τις στοματικές, υπογλώσσιες και ορθικές οδούς.

• Στοματική Χορήγηση: Η πιο κοινή, ασφαλής, βολική και οικονομική μέθοδος, που συνήθως χρησιμοποιεί δισκία, κάψουλες και κόκκους. Σε προκλινικές μελέτες, χρησιμοποιούνται συχνά διαλύματα ή εναιωρήματα. Ωστόσο, ορισμένα φάρμακα έχουν κακή απορρόφηση λόγω των φυσικοχημικών ιδιοτήτων τους, του ερεθισμού του γαστρικού βλεννογόνου ή της αποδόμησης από πεπτικά ένζυμα και γαστρικό οξύ, σε μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και αποτελεσματικότητα. Η τροφή μπορεί επίσης να επηρεάσει την απορρόφηση του φαρμάκου και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε μελέτες. Για πειραματόζωα, οι μέθοδοι χορήγησης από το στόμα περιλαμβάνουν απευθείας από του στόματος (ανάμιξη φαρμάκων σε νερό ή τροφή για εθελοντική λήψη) και καθετήρα (χρησιμοποιώντας βελόνα καθετήρα για τη χορήγηση του διαλύματος ή του εναιωρήματος του φαρμάκου απευθείας στο στομάχι). Η απευθείας από του στόματος χορήγηση είναι απλή αλλά λιγότερο ακριβής λόγω των μεμονωμένων παραλλαγών πρόσληψης, με αποτέλεσμα να χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά. Το Gavage είναι ακριβές, επιτρέπει τον έλεγχο της δόσης και προσομοιώνει καλύτερα την κλινική από του στόματος χορήγηση, καθιστώντας το μια ευρέως αποδεκτή τεχνική που οι ερευνητές θα πρέπει να κατακτήσουν.
• Υπογλώσσια Χορήγηση: Ενώ ο στοματικός βλεννογόνος έχει περιορισμένη απορροφητική επιφάνεια, είναι σημαντικός για ορισμένα φάρμακα, όπως η νιτρογλυκερίνη, η οποία απορροφάται γρήγορα υπογλώσσια για γρήγορα θεραπευτικά αποτελέσματα.
• Πρωκτική χορήγηση: Χρησιμοποιείται όταν οι ασθενείς έχουν εμετό ή έχουν χάσει τις αισθήσεις τους, η ορθική χορήγηση επιτρέπει περίπου το 50% του φαρμάκου να παρακάμψει το ήπαρ, αποφεύγοντας τον πρώτο-μεταβολισμό. Είναι επίσης κοινό στην παιδιατρική φαρμακευτική αγωγή. Ωστόσο, η απορρόφηση από το ορθό είναι συχνά ακανόνιστη και ατελής, περιορίζοντας τη χρήση του.

2.Ενέσιμη χορήγηση: Περιλαμβάνει ενδοφλέβιες, ενδομυϊκές και υποδόριες ενέσεις.

• Ενδοφλέβια ένεση: Με την απευθείας έγχυση του φαρμάκου στην κυκλοφορία του αίματος επιτυγχάνονται γρήγορα και ακριβή θεραπευτικά επίπεδα, που δεν ταιριάζουν με άλλες μεθόδους. Ωστόσο, η ταχεία εισαγωγή υψηλών συγκεντρώσεων μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους ανεπιθύμητων ενεργειών, απαιτώντας έτσι προσεκτική χρήση διαλυτών.
• Ενδομυϊκή ένεση: Τα υδατοδιαλυτά φάρμακα-απορροφούνται γρήγορα, κατάλληλα για διαλύματα με βάση το έλαιο-και ορισμένα ερεθιστικά.
• Υποδόρια ένεση: Κατάλληλο για μη-ερεθιστικά φάρμακα, καθώς μπορεί να προκαλέσει έντονο πόνο και νέκρωση των ιστών, σε διαφορετική περίπτωση. Η υποδόρια απορρόφηση είναι τυπικά αργή και σταθερή, παρέχοντας παρατεταμένα αποτελέσματα.

3.Αναπνευστική Χορήγηση: Η εισπνοή αερίων ή πτητικών φαρμάκων επιτρέπει την απορρόφηση μέσω του πνευμονικού επιθηλίου και του αναπνευστικού βλεννογόνου, εισχωρώντας γρήγορα στην κυκλοφορία του αίματος λόγω της μεγάλης επιφάνειας. Τα διαλύματα μπορούν να νεφελοποιηθούν για άμεση θεραπεία των πνευμόνων. Τα κύρια μειονεκτήματα είναι οι δυσκολίες ελέγχου της δοσολογίας και η πολυπλοκότητα.

4.Διαδερμική χορήγηση: Λίγα φάρμακα μπορούν να διεισδύσουν γρήγορα σε ανέπαφο δέρμα, αλλά η απορρόφηση μέσω του δέρματος είναι γενικά ανάλογη με την επιφάνεια που καλύπτεται και τη λιποδιαλυτότητα του φαρμάκου. Η επιδερμίδα δρα ως λιπιδικός φραγμός, αλλά πολλές διαλυμένες ουσίες περνούν ελεύθερα μέσα από το χόριο. Το κατεστραμμένο δέρμα αυξάνει σημαντικά τα ποσοστά απορρόφησης.

Συνολικά, η από του στόματος χορήγηση είναι η πιο οικονομική και ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος. Η αρχή είναι να προτιμάται η από του στόματος χορήγηση όταν είναι εφικτό, ενδομυϊκές εάν είναι απαραίτητο και ενδοφλέβιες ενέσεις με προσοχή, ειδικά για ενέσεις παραδοσιακής ιατρικής. Σε προκλινικές μελέτες, η από του στόματος και η ενδοφλέβια οδός είναι πρωταρχικές. Ο παρακάτω πίνακας παραθέτει τις κοινές οδούς χορήγησης και τις συντομογραφίες τους, με την PO (από του στόματος) και την IV (ενδοφλέβια) να είναι οι πιο χρησιμοποιούμενες.

2.Τόμος Διοίκησης

Οι διαφορές στην ικανότητα του στομάχου μεταξύ των υπό δοκιμή ειδών περιορίζουν τον μέγιστο όγκο δόσης από το στόμα. Οι υπερβολικοί όγκοι μπορεί να προκαλέσουν πόνο, ενθουσιασμό, φυσιολογικές αλλαγές (όπως ανισορροπίες ηλεκτρολυτών, αυξημένη αρτηριακή πίεση και αναπνευστικούς ρυθμούς) και μη φυσιολογική απορρόφηση. Ο παρακάτω πίνακας παρέχει οδηγίες όγκου για διαφορετικά είδη και οδούς χορήγησης. Για χορήγηση από το στόμα, τόσο τα ποντίκια όσο και οι αρουραίοι ανέχονται έως και 10 mL/kg, ενώ οι σκύλοι και οι πίθηκοι ανέχονται έως και 5 mL/kg. Γενικά, τα μεγαλύτερα ζώα έχουν χαμηλότερη ανοχή σε όγκους χορήγησης και έκδοχα. Η ανάπτυξη της σύνθεσης πρέπει να εξισορροπεί τη συγκέντρωση και τον όγκο. Για παράδειγμα, εάν η περιεκτικότητα σε έκδοχο είναι υψηλή, μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση του όγκου με παράλληλη διατήρηση της δόσης. Τυπικά, οι δόσεις εκφράζονται σε mg/kg, υποδεικνύοντας τη χορηγούμενη ποσότητα σε σχέση με το σωματικό βάρος. Για παράδειγμα, μια δόση 100 mg/kg σε αρουραίους με όγκο 10 mL/kg απαιτεί συγκέντρωση διαλύματος 10 mg/mL.