Η Prisys Biotech, που ιδρύθηκε το 2011, είναι CRO που ειδικεύεται σεμοντελοποίηση ασθενειών μη-ανθρώπινων πρωτευόντων (NHP).. Προσφέρουμε ολοκληρωμένες λύσεις γιαμελέτες φαρμακολογίας και αποτελεσματικότητας, αξιολογήσεις ασφάλειας, έρευνα βιοδεικτών και επικύρωση της έννοιας του μηχανισμού. Χρησιμοποιώντας τα μοναδικά μας ζωικά μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων των NHP, πειραματικών σκύλων, παρέχουμε ισχυρά και προγνωστικά αποτελέσματα που ενισχύουν σημαντικά τις μεταφραστικές δυνατότητες της βιοϊατρικής έρευνας, μειώνοντας τον κίνδυνο αποτυχίας κλινικής εφαρμογής.
Ο αιματο-εγκεφαλικός φραγμός (BBB) είναι ένα σημαντικό εμπόδιο που εμποδίζει τα φάρμακα να εισέλθουν στοκεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ)από την περιφέρεια. Αποτελούμενο κυρίως από τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου, το BBB ρυθμίζει την ισορροπία ιόντων και τη μεταφορά θρεπτικών ουσιών ενώ λειτουργεί ως φράγμα έναντι εξωγενών επιβλαβών ουσιών. Αυτά τα τριχοειδή σχηματίζονται από μικροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου, που περιβάλλονται από περικύτταρα και ένα βασικό έλασμα πάχους 30-40 nm και καλύπτονται από αστροκυτταρικά άκρα πόδια κοντά στους νευρώνες.
Παρόλο που το BBB εκφράζει αρκετές πρωτεΐνες και υποδοχείς μεταφορείς, αυτές οι οδοί έχουν σχεδιαστεί κυρίως για μεταφορά θρεπτικών συστατικών. Οι υδατοδιαλυτές ουσίες-μπορούν να εισέλθουν μέσω παρακυτταρικών οδών, ενώ οι λιποδιαλυτές-ουσίες μπορούν να διαχέονται παθητικά ή να μεταφέρονται ενεργά μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς. Μια σημαντική μέθοδος για τη διέλευση του BBB είναι η διαμεσολαβούμενη από τον υποδοχέα διακυττάρωση (RMT), όπου ενδογενείς ουσίες όπως ο σίδηρος/τρανσφερίνη, η ινσουλίνη και οι λιποπρωτεΐνες εισέρχονται στον εγκέφαλο. Ωστόσο, τα περισσότερα μικρά μόρια και σχεδόν όλα τα μεγάλα μόρια συνήθως δυσκολεύονται να διασχίσουν το BBB λόγω των στενών συνδέσεων και των πρωτεϊνών μεταφορέων ABC.
Υποδοχέας τρανσφερρίνης (TfR)
Ο υποδοχέας τρανσφερίνης έχει δύο υποτύπους: TfR1 και TfR2. Το TfR1 εκφράζεται εκλεκτικά σε υψηλό βαθμό στα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών του εγκεφάλου και διευκολύνει την ενδοκυττάρωση και την διακυττάρωση της τρανσφερίνης (Tf). Γνωστή ως CD71, η TfR1 είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου II που σχηματίζεται από δύο υπομονάδες 90 kDa που συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς. Το TfR2 δεσμεύει επίσης το κυκλοφορούν Tf, αλλά ο φυσιολογικός του ρόλος είναι να διατηρεί τα επίπεδα σιδήρου και όχι την κυτταρική πρόσληψη σιδήρου. Πρόσδετες για TfR, συστήματα χορήγησης όπως λιποσώματα ή νανοσωματίδια και ειδικά αντισώματα{10}}υποδοχέα μπορούν να διασχίσουν το BBB μέσω αυτής της οδού.
Για παράδειγμα, ραδιοσημασμένα EGF-συζευγμένα αντισώματα αντι-τρανσφερρίνης αρουραίου έχουν χρησιμοποιηθεί για απεικόνιση όγκων εγκεφάλου. Μελέτες για διειδικά αντισώματα που στοχεύουν το TfR και το BACE1 ( -εκκριτάση-1) για τη νόσο του Αλτσχάιμερ διαπίστωσαν ότι η υψηλότερη συγγένεια με το TfR οδήγησε σε μεγαλύτερη είσοδο TfR στα λυσοσώματα και αποικοδόμηση. Ως εκ τούτου, η βέλτιστη συγγένεια TfR είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματική παροχή αντισωμάτων στον εγκέφαλο, αυξάνοντας την έκθεση του σημείου στόχου.
Υποδοχέας ινσουλίνης (IR)
Εκτός από το ότι εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και τα έντερα, ο υποδοχέας ινσουλίνης υπάρχει επίσης στο BBB, χρησιμεύοντας ως η κύρια οδός για την είσοδο της ινσουλίνης στον εγκέφαλο. Ομοίως, άλλα φάρμακα ή μόρια μπορούν δυνητικά να εισέλθουν στον εγκέφαλο μέσω αυτού του υποδοχέα, υπό την προϋπόθεση ότι μπορούν να συνδεθούν με αυτόν.
Για παράδειγμα, το ραδιοσημασμένο πεπτίδιο A 1-40 συζευγμένο με ένα αντίσωμα υποδοχέα ινσουλίνης αύξησε τη συγκέντρωση πεπτιδίου εγκεφάλου σε πιθήκους rhesus σε σύγκριση με μη συζευγμένα αντισώματα. Επιπρόσθετα, ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) συζευγμένος με ένα αντίσωμα υποδοχέα ινσουλίνης έδειξε αυξημένες συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο σε πιθήκους ρέζους. Αυτή η προσέγγιση παρέδωσε με επιτυχία την -L-iduronidase στον εγκέφαλο για τη θεραπεία της βλεννοπολυσακχαρίδωσης, μιας διαταραχής λυσοσωμικής αποθήκευσης.
Υποδοχέας λιποπρωτεϊνών χαμηλής-Πυκνότητας (LDLR)
Η LDLR, μια πολυλειτουργική πρωτεΐνη, εκφράζεται στα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου. Η LDL ή άλλες λιποπρωτεΐνες που περιέχουν ApoB100 ή ApoE μπορούν να συνδεθούν με την LDLR, διευκολύνοντας την κυτταρική πρόσληψη λιπιδίων. Αυτή η διαδικασία, γνωστή ως οδός υποδοχέα LDL, επιτρέπει τη μεταφορά μεγάλων μορίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου.
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το συζευγμένο με χοληστερόλη-siRNA που στοχεύει το OAT3 mRNA, ενσωματωμένο σε ενδογενείς λιποπρωτεΐνες, παρέδωσε επιτυχώς siRNA στον εγκέφαλο σε ποντίκια, παρέχοντας μια πιθανή προσέγγιση σίγασης γονιδίων για εγκεφαλικές παθήσεις.
Σχετική πρωτεΐνη 1-Υποδοχέας λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας-(LRP1)
Το LRP1, παρόμοιο σε δομή και λειτουργία με το LDLR, μεταφέρει συνδέτες μέσω του BBB, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεΐνης Α, του ενεργοποιητή πλασμινογόνου ιστού, του Apo-E2 και του Apo-E3. Το LRP1 μεσολαβεί σε μια εκροή πρωτεΐνης από τον εγκέφαλο, καθιστώντας τον πιθανό στόχο για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών.
Υποδοχέας λεπτίνης (LepR)
Η λεπτίνη, μια πεπτιδική ορμόνη που αποτελείται από 167 αμινοξέα, ρυθμίζει το σωματικό βάρος δεσμεύοντας τους υποδοχείς λεπτίνης στον τοξοειδή πυρήνα και διασχίζοντας το BBB μέσω διακυττάρωσης. Η βλάβη ή η απώλεια των υποδοχέων της λεπτίνης μπορεί να οδηγήσει σε παχυσαρκία. Οι ερευνητές έχουν παραδώσει με επιτυχία νανοσωματίδια συζευγμένα με βασικά αμινοξέα της αλληλουχίας λεπτίνης στον εγκέφαλο των τρωκτικών.
Υποδοχέας για προηγμένα τελικά προϊόντα γλυκαίωσης (RAGE)
Το RAGE, ένας διαμεμβρανικός υποδοχέας υπεροικογένειας ανοσοσφαιρίνης 35 kDa, εκφράζεται ευρέως σε διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων, των λείων μυϊκών κυττάρων και των νευρώνων. Το RAGE αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη Α, μεσολαβώντας στη μεταφορά της μέσω του BBB. Σε αντίθεση με το LRP1, το οποίο διευκολύνει την εκροή πρωτεΐνης Α, το RAGE μεταφέρει το Α από την περιφέρεια στον εγκέφαλο.
Scavenger Receptor (SR)
Ανακαλύφθηκε στα μακροφάγα, το SR μεσολαβεί στην πρόσληψη και αποικοδόμηση της τροποποιημένης LDL. Το SR εκφράζεται στα μικροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου, διευκολύνοντας την απορρόφηση πολυανιόντων όπως οι ηλεκτρυλιωμένες πρωτεΐνες. Τα SR I και II εκφράζονται σε μικροαγγεία του εγκεφάλου, με το SR I να μεσολαβεί στην πρόσληψη βιταμίνης Ε στους χοίρους.
Σύναψη
Το BBB προστατεύει τον εγκέφαλο αποτρέποντας την είσοδο επιβλαβών ουσιών, ενώ επιτρέπει τη διέλευση βασικών θρεπτικών συστατικών. Η διαμεσολαβούμενη από υποδοχέα-διακύττωση προσφέρει πιθανές οδούς εισόδου βιολογικών στον εγκέφαλο. Με τη σύζευξη σχετικών υποδοχέων όπως η τρανσφερίνη ή με την ανάπτυξη ειδικών αντισωμάτων και πεπτιδίων-υποδοχέων, οι ερευνητές μπορούν να εκμεταλλευτούν αυτές τις οδούς για τη χορήγηση φαρμάκων. Ενώ οι TfR και IR είναι οι πιο μελετημένοι υποδοχείς για τη χορήγηση φαρμάκου στο ΚΝΣ, άλλοι υποδοχείς όπως οι LRP1, LRP2, LepR, RAGE και SR έχουν επίσης δυνατότητες, αν και με περισσότερες προκλήσεις.
Ανάπτυξη φαρμάκων γιαΠαθήσεις του ΚΝΣπαραμένει δύσκολη, με λίγες ανακαλύψεις στη θεραπεία καταστάσεων όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και τα γλοιώματα. Η διαμεσολαβούμενη από υποδοχείς διακυττάρωση-είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική και οι εξελίξεις στις τεχνολογίες χορήγησης μπορεί να ανοίξουν το δρόμο για νέες θεραπείες για διαταραχές του ΚΝΣ.
Η Prisys Biotech προσφέρει προηγμένεςΜοντέλα ασθένειας NHPκαι ολοκληρωμένες υπηρεσίες σε μελέτες φαρμακολογίας και αποτελεσματικότητας μεγάλων ζώων για την υποστήριξη των προσπαθειών έρευνας και ανάπτυξης. Η εκτεταμένη εμπειρία μας και τα καινοτόμα μοντέλα μας εξασφαλίζουν ισχυρά και προγνωστικά αποτελέσματα, ενισχύοντας τις μεταφραστικές δυνατότητες της βιοϊατρικής σας έρευνας. Για περισσότερες λεπτομέρειες, επισκεφθείτε την ιστοσελίδα μας.
