Η εισπνοή είναι η κύρια οδός χορήγησης για ασθένειες του αναπνευστικού, όπως το άσθμα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), επειδή χορηγεί φάρμακα απευθείας στον πνεύμονα ενώ μειώνει τη συστηματική έκθεση. Σε αντίθεση με τα από του στόματος ή τα ενέσιμα φάρμακα, οι εισπνεόμενες θεραπείες έχουν σχεδιαστεί κυρίως για τοπική πνευμονική δράση, επομένως η φαρμακοκινητική αξιολόγηση θα πρέπει να επικεντρώνεται στην έκθεση των πνευμόνων και όχι μόνο στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Οι παραδοσιακές μελέτες ΦΚ που βασίζονται κυρίως σε συστηματικά επίπεδα φαρμάκου μπορεί να υποτιμήσουν την τοπική αποτελεσματικότητα και να παραβλέψουν τους κινδύνους πνευμονικής τοξικότητας. Επομένως, η ανάπτυξη εισπνεόμενου φαρμάκου απαιτεί ένα πνευμονικό-κεντρικό πλαίσιο ΦΚ που αξιολογεί άμεσα την εναπόθεση του φαρμάκου, τον χρόνο παραμονής, την κατανομή, την απορρόφηση και την κάθαρση εντός της αναπνευστικής οδού.
Η πνευμονική παροχή εξαρτάται από πολλαπλούς σχηματισμούς, φυσιολογικούς και φυσικοχημικούς παράγοντες. Τα εισπνεόμενα φάρμακα χορηγούνται συνήθως ως αερολύματα ή ξηρές σκόνες που εναποτίθενται στην τραχεία, τα βρογχιόλια ή τις κυψελίδες ανάλογα με το μέγεθος των σωματιδίων, τη ροή της εισπνοής και την ανατομία των αεραγωγών. Τα σωματίδια με αεροδυναμική διάμετρο κάτω των 5 μm είναι γενικά πιο κατάλληλα για να φτάσουν στους κατώτερους αεραγωγούς και τις κυψελίδες. Η διαλυτότητα του φαρμάκου, η λιποφιλικότητα, οι ιδιότητες αερολύματος και η επιθηλιακή διαπερατότητα επηρεάζουν επίσης το πόσο αποτελεσματικά το φάρμακο φτάνει στα κύτταρα στόχους. Μετά την εναπόθεση, τα εισπνεόμενα φάρμακα πρέπει να διαλυθούν στο υγρό της επένδυσης του πνεύμονα, να διασχίσουν τον επιθηλιακό φραγμό και να αποφύγουν ή να υποστούν τοπικούς μηχανισμούς κάθαρσης όπως η φαγοκυττάρωση των μακροφάγων, η βλεννογονιδιακή μεταφορά, η λεμφική παροχέτευση και η απορρόφηση στα πνευμονικά τριχοειδή αγγεία. Αυτές οι διεργασίες καθορίζουν την τοπική έκθεση στο φάρμακο και μπορεί να μην αντικατοπτρίζονται με ακρίβεια από τα δεδομένα ΦΚ πλάσματος.
Επειδή οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αντιπροσωπεύουν μόνο το κλάσμα του εισπνεόμενου φαρμάκου που εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία, παρέχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την πνευμονική διάθεση του φαρμάκου. Οι συγκεντρώσεις του πνευμονικού ιστού και του επιθηλιακού υγρού μπορεί να είναι πολύ υψηλότερες από τα επίπεδα στο πλάσμα, ιδιαίτερα λίγο μετά τη δόση, και ο τοπικός μεταβολισμός των πνευμόνων ή η ταχεία πνευμονική κάθαρση μπορεί να αποδυναμώσουν περαιτέρω τη σχέση μεταξύ συστηματικής έκθεσης και τοπικής επίδρασης. Για την αντιμετώπιση αυτών των περιορισμών, χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο εναλλακτικές μέθοδοι πνευμονικής ΦΚ. Η δειγματοληψία πνευμονικού ιστού μπορεί να ποσοτικοποιήσει την τοπική κατανομή και κατακράτηση φαρμάκου, ενώ η ανάλυση υγρού βρογχοκυψελιδικής πλύσης παρέχει πληροφορίες για το περιβάλλον της πνευμονικής επένδυσης και τους δείκτες φλεγμονής. Η απεικόνιση PET και SPECT επιτρέπει μη επεμβατική απεικόνιση της κατανομής των πνευμόνων και η πνευμονική μικροδιάλυση μπορεί να μετρήσει τις μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις φαρμάκου στον πνευμονικό ιστό με την πάροδο του χρόνου. Κάθε μέθοδος έχει περιορισμούς, επομένως η αξιολόγηση της πνευμονικής PK συχνά απαιτεί συνδυασμό πολλαπλών προσεγγίσεων.
Τα ζωικά μοντέλα είναι απαραίτητα για προκλινικές μελέτες πνευμονικής ΦΚ, αλλά η μεταφραστική τους αξία ποικίλλει ανά είδος. Τα τρωκτικά είναι χρήσιμα για πρώιμο έλεγχο, μηχανιστική έρευνα και ανάπτυξη σκευασμάτων, αλλά οι διαφορές στη δομή των αεραγωγών, τον αναπνευστικό ρυθμό και τα πρότυπα εναπόθεσης περιορίζουν την άμεση μετάφραση στον άνθρωπο. Τα ινδικά χοιρίδια, τα χάμστερ, οι σκύλοι και τα κουνέλια μπορούν να υποστηρίξουν την αντιδραστικότητα των αεραγωγών, τη φλεγμονή, τη λειτουργία των πνευμόνων ή τις τοξικολογικές μελέτες εισπνοής, αλλά εξακολουθούν να διαφέρουν από τους ανθρώπους σε βασικά ανατομικά και φυσιολογικά χαρακτηριστικά. Τα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, όπως οι cynomolgus και οι μακάκοι rhesus, παρέχουν την υψηλότερη μεταφραστική συνάφεια επειδή η ανατομία των πνευμόνων, η διακλάδωση των αεραγωγών, η αναπνευστική φυσιολογία, η κάθαρση του βλεννογόνου και οι ανοσολογικές αποκρίσεις τους είναι πιο κοντά στον άνθρωπο. Αν και οι μελέτες NHP είναι δαπανηρές και απαιτούν εξειδικευμένους ηθικούς και λειτουργικούς ελέγχους, είναι ιδιαίτερα πολύτιμες για σύνθετα εισπνεόμενα σκευάσματα, μακροπρόθεσμες μελέτες χορήγησης, τοξικολογία εισπνοής, κατακράτηση πνευμονικού ιστού, τοπική αποτελεσματικότητα και αξιολόγηση τοξικότητας.
Η επιτυχής κλινική μετάφραση των εισπνεόμενων φαρμάκων απαιτεί την ενσωμάτωση δεδομένων πνευμονικής PK από ζωικά μοντέλα, ειδικά NHPs, με σχέσεις PK/PD, τελικά σημεία τοξικότητας, μοντελοποίηση PBPK και περιορισμένη κλινική δειγματοληψία ή απεικόνιση, όταν είναι εφικτό. Δεδομένου ότι η άμεση μέτρηση των συγκεντρώσεων φαρμάκου στον ανθρώπινο πνεύμονα είναι τεχνικά και ηθικά δύσκολη, εργαλεία όπως η απεικόνιση PET ή SPECT, η δειγματοληψία BALF ή πτυέλων και η μοντελοποίηση με βάση τη φυσιολογική λειτουργία μπορούν να βοηθήσουν στη γεφύρωση προκλινικών και κλινικών δεδομένων. Η μελλοντική ανάπτυξη εισπνεόμενων φαρμάκων θα πρέπει να δημιουργήσει τυποποιημένα τελικά σημεία πνευμονικής PK, όπως η AUC του πνευμονικού ιστού, οι συγκεντρώσεις BALF και ο χρόνος παραμονής στους πνεύμονες. βελτίωση των μη επεμβατικών και ποσοτικών τεχνολογιών έκθεσης στους πνεύμονες· βελτιστοποίηση της σύνθεσης και της ανάπτυξης συσκευών χρησιμοποιώντας σχετικά μοντέλα μεγάλων ζώων· και συνδέουν την πνευμονική έκθεση άμεσα με τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας. Συνολικά, η ανάπτυξη εισπνεόμενων φαρμάκων μετατοπίζεται από ένα παράδειγμα που βασίζεται στη συστηματική-έκθεση σε ένα πλαίσιο που βασίζεται στην πνευμονική τοπική έκθεση-.
