Λόγω της πολύπλοκης και ποικιλόμορφης δομής των ADC, καθώς και της χαμηλής συγκέντρωσης απελευθερωμένων μικρών-μοριακών φαρμάκων σε βιολογικά δείγματα,φαρμακοκινητική (PK)Η αξιολόγηση παρουσιάζει πολλές προκλήσεις. Αυτές οι προκλήσεις έγκεινται κυρίως στα χαρακτηριστικά PK, στις συσχετίσεις PK-PD, στους αναλυτές στόχους, στις βιοαναλυτικές μεθοδολογίες και στην ερμηνεία δεδομένων.
Σχεδιασμός μελέτης PK και επιλογή ειδών για ADC
Δεδομένης της ιδιαιτερότητας των ADC, συνιστάται η διεξαγωγή μελετών ΦΚ μιας-δόσης και πολλαπλών-δόσεων σε σχετικά ζωικά είδη. Εάν τα τρωκτικά στερούνται φαρμακολογικής συνάφειας ή μόνο τα μη-είδος τρωκτικών είναι σχετικά, οι μελέτες ΦΚ μπορεί να περιοριστούν σε μη-είδος τρωκτικών. Οι διαφορές ΦΚ μεταξύ-ειδών μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά τις προβλέψεις δόσης-απόκρισης σε τοξικολογικές μελέτες και η αξιολόγηση ΦΚ κάθε ADC θα πρέπει να ακολουθεί μια προσέγγιση-με-περίπτωση με βάση τα χαρακτηριστικά της. Το σκεύασμα, η συγκέντρωση και η μέθοδος χορήγησης ADC θα πρέπει να ευθυγραμμίζονται όσο το δυνατόν περισσότερο με εκείνα που χρησιμοποιούνται σε τοξικολογικές ή κλινικές δοκιμές, με επιβεβαίωση της συγκέντρωσης του σκευάσματος χορήγησης κατά τη διάρκεια των μελετών.
Βασικοί αναλυτές και παράμετροι ADC PK
Οι συνήθεις αναλυτές για το προφίλ ADC PK περιλαμβάνουν:
- Άθικτο ADC και/ή ολικό αντίσωμα(και συζευγμένα και μη).
- Δωρεάν μικρό-μοριακό φάρμακοκαι/ή γυμνό αντίσωμα (εάν το ADC ανταγωνίζεται το αντίσωμα που δεσμεύεται στον στόχο, αυτή η ανίχνευση γίνεται επίσης σημαντική).
Οι βασικές μελέτες PK για τα ADC αξιολογούν τη σταθερότητα του ADC, την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα-απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση (ADME). Για νέα μικρά μόρια, συνιστάται η ενσωμάτωση μεθοδολογιών in vivo και in vitro για την ποσοτικοποίηση της έκθεσης στο σύστημα, της δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και των χαρακτηριστικών απέκκρισης. Η κατανομή σε όγκους και φυσιολογικούς ιστούς θα πρέπει επίσης να μελετηθεί και μπορεί να απαιτούνται εκτενείς αξιολογήσεις μικρών-μοριακών μεταβολιτών του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένης της έκθεσης στο σύστημα, του προφίλ μεταβολίτη και των οδών κάθαρσης.
ADC Μεταβολισμός και Μηχανισμοί Απέκκρισης
Οι κύριοι μηχανισμοί αποβολής για τα ADC περιλαμβάνουν δύο οδούς:
- Αποσύνδεση– η διάσπαση του συνδετήρα απελευθερώνει το μικρό-μόριο φάρμακο ενώ διατηρεί το πλαίσιο αντισωμάτων.
- Αποσύνθεση– αποικοδόμηση αντισωμάτων σε πεπτίδια/αμινοξέα και απελευθέρωση ελεύθερων ή συνδεδεμένων μικρών-τοξινών μορίων.
Η in vivo μείωση της συγκέντρωσης ADC λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω ενζυματικής αποικοδόμησης και αποκόλλησης μικρών-μοριακών φαρμάκων. Οι διαφορετικοί ρυθμοί κάθαρσης μεταξύ του συνολικού αντισώματος και του ADC αντικατοπτρίζουν τη σταθερότητα του ADC in vivo και παρέχουν έμμεσα πληροφορίες για τη σταθερότητα του συνδετήρα και τους ρυθμούς απελευθέρωσης ωφέλιμου φορτίου. Επιπλέον, οι μελέτες ADC PK επωφελούνται από αξιολογήσεις ανοσογονικότητας για την παρακολούθηση των αποκρίσεων κατά των αντισωμάτων ADC (ATA), οι οποίες συμβάλλουν στην κάθαρση της ADC και μπορεί να επηρεάσουν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια.
Κατανομή ADC και κλινική συνάφεια
Η κατανομή ADC in vivo τυπικά μοιάζει με εκείνη του μη συζευγμένου αντισώματος, καθώς τα αντισώματα καθορίζουν σε μεγάλο βαθμό τη δομή του ADC. Αρχικά περιορισμένα στην κυκλοφορία του αίματος, τα ADC εμφανίζουν περιορισμένη διείσδυση στους ιστούς, αλλά τείνουν να συσσωρεύονται σε όργανα υψηλής-αιματικής- ροής (π.χ. ήπαρ, νεφρά). Η βιοκατανομή των ADC εξαρτάται από την έκφραση του αντιγόνου στόχου και τους ρυθμούς κυτταρικής εσωτερίκευσης. Τα φάρμακα ADC μπορεί να συσσωρευτούν σε ιστούς στόχους και σε μη{7}}ιστούς στόχους, με πιθανές φαρμακολογικές ή τοξικολογικές επιδράσεις λόγω της επακόλουθης απελευθέρωσης κυτταροτοξικών ωφέλιμων φορτίων.
Η κατανόηση της βιοκατανομής του ADC είναι απαραίτητη για τη συσχέτιση του φαρμακολογικού και τοξικολογικού προφίλ του, για την υποστήριξη του βελτιστοποιημένου σχεδιασμού του ADC και για την καθοδήγηση των κλινικών αξιολογήσεων ασφάλειας.
Συνδυασμένες Προσεγγίσεις στην Έρευνα ADC PK
Η πολυπλοκότητα του ADC PK απαιτεί μια συνδυασμένη προσέγγιση χρησιμοποιώντας in vivo, in vitro,ζώοκαι ανθρώπινες μελέτες. Ολοκληρωμένες προσεγγίσεις-όπως οι μελέτες σταθερότητας μεταξύ των ειδών και των κυτταρικών σειρών που εκφράζουν{2}στόχους-διευκρινίζουν τον μεταβολισμό των ADC, βοηθούν στην ταυτοποίηση μεταβολιτών και καθιερώνουν προκλινική συνάφεια. Για παράδειγμα, στην ανάπτυξη του T-DM1, οι μελέτες μεταβολισμού ADC και DM1 σε αρουραίους παρείχαν θεμελιώδη δεδομένα για δοκιμές σε ανθρώπους και τόνισαν τη σημασία της παρακολούθησης των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων (DDI) όταν τα ADC χορηγούνται ταυτόχρονα με αναστολείς CYP3A4/5.
