Τα ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα παρουσιάζουν περιορισμένη απορρόφηση από το στόμα και χορηγούνται κυρίως μέσω μη-εντερικών οδών. Τυπικά χορηγούνται μέσω υποδόριας ή ενδοφλέβιας ένεσης, αν και έχουν υπάρξει κάποιες αναφορές χορήγησης από το στόμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η τοπική θεραπεία μπορεί να επιτευχθεί με ενδοϋαλώδεις ή ενδορραχιαίες ενέσεις. Η απορρόφηση αυτών των φαρμάκων είναι ταχεία, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται εντός 2 έως 6 ωρών.
Η καμπύλη συγκέντρωσης στο αίμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013; Geary RS, et al., 2015].
Η PK πλάσματος των αντιπληροφοριακών ολιγονουκλεοτιδίων δεύτερης- γενιάς (ASOs) παρουσιάζει ένα μοτίβο πολλαπλών-φασικής απομάκρυνσης. Η διαδικασία μεταφοράς του φαρμάκου από την κυκλοφορία στους ιστούς είναι σχετικά γρήγορη, με αποτέλεσμα μια σύντομη ημιζωή-διανομής που κυμαίνεται από 0,5 έως 3 ώρες. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα μειώνεται γρήγορα μετά τη χορήγηση, με μείωση 10-20 φορές εντός 4-6 ωρών και μείωση 2-4 λογαριθμικής τάξης μεγέθους εντός 24 ωρών. Μόλις απορροφηθεί από τα κύτταρα των ιστών, η διάθεση του φαρμάκου στους ιστούς είναι εξαιρετικά αργή. Σε αυτό το στάδιο, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο αίμα είναι πολύ χαμηλές και ο χρόνος ημιζωής{20}}απέκκρισης στους ιστούς μπορεί να κυμαίνεται από 2 εβδομάδες έως 2 μήνες. Αυτός ο παρατεταμένος χρόνος ημιζωής αποβολής από τους ιστούς μεταφράζεται σε παρατεταμένη διάρκεια δράσης στο σημείο στόχο. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του φαρμάκου στο πλάσμα αντιπροσωπεύει τον χρόνο ημιζωής αποβολής του στους ιστούς, αντικατοπτρίζοντας την αργή διαδικασία ανακατανομής του φαρμάκου από τα κύτταρα ιστών στο εξωκυττάριο υγρό και στο διαμέρισμα πλάσματος. Σε σύγκριση με την κατανομή στο πλάσμα, τα ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα απαιτούν συνήθως περισσότερο χρόνο για να διανεμηθούν στα κύτταρα, με αποτέλεσμα την καθυστερημένη έναρξη της φαρμακοδυναμικής απόκρισης σε σχέση με τη συγκέντρωση του φαρμάκου.
Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Μέση ± SE) μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση mipomersen είναι οι εξής:
Δοσολογικό σχήμα I: Μετά από μια φάση φόρτωσης δόσης 2-εβδομάδων, χορήγηση μία φορά την εβδομάδα για 11 εβδομάδες.
Δοσολογικό σχήμα II: Δοσολογία μία φορά την εβδομάδα για 13 εβδομάδες (η ομάδα δόσης των 400 mg/εβδομάδα χορηγήθηκε για 10 εβδομάδες).
Λάβετε υπόψη ότι οι πραγματικές αριθμητικές τιμές για τις κατώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν παρέχονται στο κείμενο που παρείχατε. Εάν έχετε τα συγκεκριμένα αριθμητικά δεδομένα, μπορώ να σας βοηθήσω να τα συμπεριλάβετε στη μετάφραση.
Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής-του ιστού, τα ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα χορηγούνται συνήθως σε εβδομαδιαία, μηνιαία ή ακόμη και ετήσια βάση. Για παράδειγμα, το φάρμακο siRNA lumasiran, που εγκρίθηκε το 2020, χορηγείται αρχικά κάθε μήνα, ακολουθούμενο από δοσολογία κάθε τρεις μήνες, βελτιώνοντας σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών. Επιπρόσθετα, τα ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα συνήθως παρουσιάζουν παρατεταμένη κατάληψη στόχου, με τη λουμασιράνη, για παράδειγμα, να διατηρεί σταθερή κατάληψη στόχου ήπατος για έως και τρεις μήνες.
Παρόμοια συμπεριφορά PK μεταξύ των ειδών [Richard S Geary, 2009].
Μετά από πολλαπλές χορηγήσεις, υπάρχει ελάχιστη συσσώρευση φαρμάκου στον οργανισμό, κυρίως επειδή το φάρμακο κατανέμεται ταχέως ευρέως από το πλάσμα στους ιστούς και υφίσταται αργό μεταβολισμό εντός των ιστών. Τα ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα φτάνουν σε σταθερές συγκεντρώσεις-στο σώμα σχετικά αργά και η συσσώρευση φαρμάκου σε ελάχιστες συγκεντρώσεις συμβαίνει μόνο όταν το φάρμακο έχει επιτύχει σταθερή-κατάσταση εντός των ιστών. Η επίτευξη σταθερών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στους ιστούς εξαρτάται από τη συχνότητα δοσολογίας και τον εγγενή μεγάλο χρόνο ημιζωής αποβολής του φαρμάκου στους ιστούς. Για παράδειγμα, ένα φάρμακο με χρόνο ημιζωής-απέκκρισης από τους ιστούς (εκτιμάται μέσω της φάσης μετά-κατανομής στο πλάσμα) 2 έως 4 εβδομάδων μπορεί να χρειαστούν 2 έως 4 μήνες για να φτάσουν οι κατώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή-κατάσταση (υποθέτοντας ότι δεν χρησιμοποιείται δόση φόρτωσης). Οι δόσεις φόρτωσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να επιταχυνθεί ο χρόνος που χρειάζεται για να φτάσει το φάρμακο σε σταθερή-κατάσταση, αλλά μπορεί να συνοδεύεται από δοσομετρική-περιοριστική τοξικότητα κατά τη φάση φόρτωσης.
Σταθερή-κατάσταση AUC πλάσματος μεταξύ-ειδών (περιοχή κάτω από την καμπύλη) και ρυθμός κάθαρσης (CL/F) (μέσος όρος ± SD) σε σχέση με τη δόση mg/kg (α και γ) ή τη δόση mg/m2 (β και δ) [Yanfeng Wang, et al., 2019]
Μέσα σε ένα συγκεκριμένο εύρος δόσεων, τα ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα εμφανίζουν γραμμικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά στο πλάσμα. Ωστόσο, με περαιτέρω αυξήσεις στη δόση, εμφανίζουν μη γραμμική φαρμακοκινητική που χαρακτηρίζεται από μεταβολικό κορεσμό. Η υποδόρια ένεση αυτών των φαρμάκων έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σύγκριση με την ενδοφλέβια ένεση. Παρά τις διαφορές στη φαρμακοκινητική του πλάσματος μεταξύ της υποδόριας και της ενδοφλέβιας χορήγησης στην ίδια δόση, οι συγκεντρώσεις στα όργανα στόχους είναι σχεδόν ισοδύναμες. Τα φαρμακοκινητικά (PK) χαρακτηριστικά των ολιγονουκλεοτιδικών φαρμάκων σχετίζονται στενά με τις γενικές φυσικοχημικές τους ιδιότητες, τις χημικές τροποποιήσεις, τα συστήματα χορήγησης φαρμάκων και τις ιδιότητες συζυγούς τους. Αυτά τα χαρακτηριστικά ΡΚ είναι σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητα από την αλληλουχία νουκλεοτιδίων. Για παράδειγμα, αρκετά αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα με παρόμοιες φυσικοχημικές ιδιότητες, όπως αυτά που τροποποιήθηκαν με 2'-MOE, παρουσιάζουν συνεπή συμπεριφορά PK σε τρωκτικά, σκύλους, πιθήκους και ανθρώπους.
Δύο διαφορετικές αλληλουχίες με την ίδια τροποποίηση 2'-MOE (2'-μεθοξυαιθυλο) παρουσιάζουν διαφορετική ηπατική και νεφρική ημιζωή-αλλά έχουν πανομοιότυπη αναλογία συγκέντρωσης φαρμάκου στο ήπαρ--στο πλάσμα, η οποία παραμένει σταθερή με την πάροδο του χρόνου [Richard S Geary, 209].
Κατά τη διαδικασία ανακατανομής από τους ιστούς στο πλάσμα, τα ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα τυπικά διατηρούν μια σχετικά σταθερή αναλογία μεταξύ των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα και στο ήπαρ. Έχουν υπάρξει αναφορές που υποδεικνύουν ότι η αναλογία της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα μετά τη-κατανομή προς τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο ήπαρ για ASO δεύτερης-γενιάς είναι περίπου 1:6000. Αυτή η αναλογία παραμένει σταθερή σε διαφορετικά είδη. Αυτό υποδηλώνει ότι το επίπεδο έκθεσης του φαρμάκου στον ηπατικό ιστό μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τη μετρούμενη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα.
Δεδομένης της ισχυρής συσχέτισης μεταξύ των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στους ιστούς, των κατώτερων συγκεντρώσεων και των συγκεντρώσεων στο πλάσμα μετά την-κατανομή, αυτό το χαρακτηριστικό είναι πολύτιμο για την οικοδόμησηφαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά (PK/PD) μοντέλα. Τέτοια μοντέλα μπορούν να βοηθήσουν στην αποσαφήνιση των σχέσεων έκθεσης-απόκρισης και να καθοδηγήσουν δοσολογικά σχήματα.
Τα κατώτατα επίπεδα συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα στη φάση μετά την-διανομή διατηρούν την ισορροπία με τα επίπεδα του φαρμάκου στους ιστούς των πιθήκων [Richard S Geary, 2009].
Τα ποσοστά έκθεσης και κάθαρσης των ASOs σε διάφορα είδη συσχετίζονται με το σωματικό βάρος (BW) σε χιλιοστόγραμμα ανά κιλό (mg/kg) και όχι με την επιφάνεια σώματος (BSA). Το ποσοστό κάθαρσης σε μακάκους{1}}που τρώνε καβούρια μπορεί να επεκταθεί στους ανθρώπους σε αναλογία 1:1 με βάση το σωματικό βάρος (mg/kg). Στα τρωκτικά, το ποσοστό κάθαρσης είναι περίπου 5-10 φορές υψηλότερο από αυτό στους ανθρώπους όταν κλιμακώνεται με βάση το σωματικό βάρος (συντελεστής κλιμάκωσης 7).
Για παράδειγμα, η σύνδεση της Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc) ενισχύει τη στόχευση των ηπατικών κυττάρων και σε κλινικά σχετικές δόσεις, η παρέκταση των ποσοστών κάθαρσης του μακάκου στους ανθρώπους ακολουθεί μια σχέση 1:1 όταν βασίζεται στο σωματικό βάρος. Εάν υπολογιστεί με βάση την επιφάνεια του σώματος (BSA), το ποσοστό κάθαρσης του μακάκου είναι περίπου 30% έως 50% του ποσοστού κάθαρσης του ανθρώπου. Στην περίπτωση των ποντικών, η χρήση του BW για κλιμάκωση παρέχει μια πιο ακριβή εκτίμηση των ποσοστών ανθρώπινης κάθαρσης. Όταν κλιμακώνεται κατά BW, η απόσταση του ποντικιού είναι περίπου δέκα φορές μεγαλύτερη από αυτή του ανθρώπου.
Τα φάρμακα siRNA απομακρύνονται γρήγορα από το διαμέρισμα του πλάσματος, με αποτέλεσμα μια σύντομη τελική-ημιζωή στο πλάσμα (π.χ. 3 ημέρες για το Patisiran). Για να παραταθεί η ημιζωή-κάθαρσης, χρησιμοποιούνται χημικές τροποποιήσεις όπως τα συστήματα χορήγησης GalNAc-siRNA ή λιπιδίων-, επιτρέποντας μισή-ζωή που μπορεί να φτάσει αρκετές εβδομάδες. Αυτό υποστηρίζει την κλινική ανάγκη για δοσολογία σε διαστήματα εβδομάδων ή τριμήνων.
