Τα συζεύγματα φαρμάκων αντισωμάτων (ADCs) δρουν στοχεύοντας ειδικά τα αντιγόνα της επιφάνειας των καρκινικών κυττάρων μέσω μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs). Το συστατικό αντισώματος διευκολύνει την εκλεκτική αναγνώριση των καρκινικών κυττάρων και μέσω της ενδοκυττάρωσης-που μεσολαβείται από υποδοχείς, επιτρέπει στα ADC να εισέλθουν στα καρκινικά κύτταρα. Στο εσωτερικό, απελευθερώνονται μικρά-μοριακά φάρμακα με υδρόλυση ή ενζυματική διάσπαση για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα. Είναι απαραίτητο να διεξάγεται φαρμακοδυναμική έρευνα και αξιολόγηση με βάση τα δομικά χαρακτηριστικά και τις τεχνικές πτυχές των ADC.
Η Prisys Biotech ειδικεύεται στην προκλινική φαρμακολογική έρευνα χρησιμοποιώντας ως μοντέλο καβούρια-που τρώνε μακάκους. Προσφέρουμε εκτενείς μεγάλες-μελέτες σε ζώα που παρέχουν πολύτιμα δεδομένα σχετικά με τη συμπεριφορά και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Χρησιμοποιώντας προηγμένη τεχνολογία και τεχνογνωσία σε αντισώματα-σύζευγμα φαρμάκων (ADC)φαρμακοκινητική (PK)καιφαρμακοδυναμική (PD), η Prisys Biotech υποστηρίζει τη διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων. Οι μελέτες μας επιτρέπουν την ακριβή αξιολόγηση της κατανομής, του μεταβολισμού και της αποβολής του φαρμάκου, διευκολύνοντας τη μετάβαση από την προκλινική έρευνα στις κλινικές δοκιμές.
1. Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας στόχευσης ADC
Οαποτελεσματικότητατων ADCs βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στον στοχευμένο μηχανισμό παροχής του συστατικού mAb. Η σύζευξη με μόρια συνδέτη και φαρμάκου μπορεί να αλλάξει τη συγγένεια του mAb με τις θέσεις-στόχους, καθιστώντας τη συνολική αποτελεσματικότητα στόχευσης κρίσιμη στην ανάπτυξη ADC. Συνιστάται διεξοδική αξιολόγηση με μεθόδους in vitro και in vivo. In vitro, μέθοδοι όπως το Biacore, η ανταγωνιστική ELISA και η κυτταρομετρία ροής μπορούν να μετρήσουν τη συγγένεια δέσμευσης ADC στα αντιγόνα-στόχους. In vivo, μοντέλα όγκων που εκφράζουν υψηλά επίπεδα του αντιγόνου στόχου μπορούν να αξιολογήσουν την κατανομή ADC σε ιστούς όγκου και εναλλακτικές μέθοδοι (π.χ. ραδιοσημασμένες ανοσοδοκιμασίες) μπορούν να χρησιμοποιηθούν εάν η τυπική ELISA δεν είναι εφικτή. Ομάδες ελέγχου με-αρνητικά κύτταρα αντιγόνου ή μη-αειδικά ADC, καθώς και η συμπερίληψη μιας μικρής-μοριακής ομάδας φαρμάκων, επικυρώνουν περαιτέρω τα χαρακτηριστικά στόχευσης ADC.
2. Αξιολόγηση της ADC-Μεσολαβούμενης Ενδοκυττάρωσης Ογκικών Κυττάρων
Για ορισμένα ADC, η αποτελεσματικότητα εξαρτάται από την επαγόμενη ενδοκύττωση του συζυγούς, μια διαδικασία που διαμορφώνεται από παράγοντες όπως η εκλεκτικότητα επιτόπου αντιγόνου, η συγγένεια δέσμευσης και οι ενδοκυτταρικές οδοί μεταφοράς. Η ανάπτυξη φαρμάκου σε πρώιμο-στάδιο θα πρέπει να προσδιορίσει τα καταλληλότερα ADC για ενδοκυττάρωση. Η κινητική της ενδοκυττάρωσης θα πρέπει να αξιολογείται χρησιμοποιώντας μεθόδους όπως η κυτταρομετρία ροής ή η συνεστιακή μικροσκοπία ανοσοφθορισμού. Επιπλέον, η κυτταρική φαρμακοκινητική, η σύγκριση των μικρών-επιπέδων φαρμάκου σε μοριακό επίπεδο μεταξύ-θετικών και αρνητικών αντιγόνων- κυττάρων, βοηθά στον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας της ενδοκυττάρωσης. Για ADC αποτελεσματικά χωρίς ενδοκυττάρωση, αυτό το βήμα αξιολόγησης μπορεί να παραλειφθεί.
3. Εξέταση αντικαρκινικών επιδράσεων ADC
Η δοκιμή αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας ADC ακολουθεί παρόμοιες in vitro και in vivo μεθόδους με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα. Ο πειραματικός σχεδιασμός, ιδιαίτερα οι ομάδες ελέγχου, είναι το κλειδί. Οι προτεινόμενοι έλεγχοι περιλαμβάνουν μια ομάδα mAb-μόνο για να αξιολογηθεί εάν το ADC προσφέρει ανώτερα αντικαρκινικά αποτελέσματα, μια άσχετη ομάδα ADC για τη δοκιμή της εξειδίκευσης του στόχου και μια μικρή-ομάδα ελέγχου μορίου με μοριακή ισοδυναμία με το ADC στόχο. Συνιστώνται εκτεταμένες προκαταρκτικές δοκιμές για να διασφαλιστεί ο αποτελεσματικός σχεδιασμός μελέτης για in vivo και in vitro αντικαρκινικές δοκιμές.
4. Εκτίμηση των αντισωμάτων-Διαμεσολαβούμενες λειτουργίες τελεστών των ADC
Διαφορετικοί υποτύποι IgG προσφέρουν ποικίλες λειτουργίες τελεστή, με το IgG1 γνωστό για ισχυρότερα αποτελέσματα από-εξαρτώμενη από κύτταρα-διαμεσολαβούμενη από αντισώματα (ADCC) και συμπληρωματική-εξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα (CDC), ενώ τα IgG2 και IgG4 είναι πιο αδύναμα. Τα ADC που απαιτούν ενισχυμένα αντινεοπλασματικά αποτελέσματα από τελεστικές λειτουργίες ή εκείνα που πρέπει να αποφύγουν πιθανές τοξικότητες εκτός στόχου, θα πρέπει να αξιολογηθούν οι λειτουργίες που διαμεσολαβούνται από το Fc-, ειδικά εάν η σύζευξη μπορεί να αλλάξει αυτές τις λειτουργίες. Ο έλεγχος της λειτουργίας του τελεστή είναι ζωτικής σημασίας σε περιπτώσεις όπου τα γυμνά mAbs εμφανίζουν δραστηριότητα Fc, αν και οι λειτουργίες τελεστή γενικά δεν οδηγούν σημαντικά την αποτελεσματικότητα του ADC.
5. Αξιολόγηση ADC που στοχεύουν όγκο-Συσχετιζόμενους αντιγόνα σε μη-καρκινικά κύτταρα
Ορισμένα ADC στοχεύουν αντιγόνα που σχετίζονται με όγκο- που δεν εκφράζονται σε καρκινικά κύτταρα αλλά σε σχετικό αγγειακό σύστημα ή στρώμα, που απαιτούν μοναδικές προσεγγίσεις αξιολόγησης. Οι τυπικές in vitro δοκιμές αναστολής πολλαπλασιασμού κυττάρων μπορεί να μην είναι κατάλληλες. Αντίθετα, συνιστώνται αναλύσεις που βασίζονται στον μηχανισμό του φαρμάκου, όπως αναστολή πολλαπλασιασμού HUVEC ή δοκιμές αγγειογένεσης χοριοαλλαντοϊκής μεμβράνης, για την αξιολόγηση των αντι-αγγειογενετικών ADC. Όπου τα αντιγόνα-στόχοι είναι ειδικά για τον άνθρωπο, εναλλακτικές μέθοδοι, όπως υποκατάστατα μόρια ή εξανθρωπισμένα ζωικά μοντέλα, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για φαρμακοδυναμική αξιολόγηση.
Η Prisys Biotech διατηρεί-υπηρεσίες υψηλής ποιότητας και απασχολεί μια ομάδα με εμπειρία στη φαρμακολογία μεγάλων-ζωικών, τοποθετώντας μας ως πάροχο υπηρεσιών προκλινικής έρευνας. Οι μελέτες μας PK και PD, ιδιαίτερα αυτές που πραγματοποιήθηκαν μεμη-ανθρώπινα πρωτεύοντα, προσφέρουν μια πολύτιμη πλατφόρμα για την ανάπτυξη ADC και άλλων βιολογικών φαρμάκων. Σας ενθαρρύνουμε να εξερευνήσετε τις δυνατότητές μας και να ανακαλύψετε πώς μπορούμε να υποστηρίξουμε τα προγράμματα ανάπτυξης φαρμάκων σας με ισχυρές,{1}}στοιχειώδεις πληροφορίες.
