In Vivo Imaging για Βελτιστοποίηση χορήγησης φαρμάκων CNS και ανάλυση βιοκατανομής
Στην ανάπτυξη φαρμάκων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), η υπέρβαση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) και η ακριβής αξιολόγηση της έκθεσης στο φάρμακο στις περιοχές-στόχους του εγκεφάλου παραμένουν κρίσιμες προκλήσεις.Παράδοση από μύτη-στο-εγκέφαλο (N2B).έχει αναδειχθεί ως μια μη επεμβατική προσέγγιση για την παράκαμψη του BBB και την άμεση μεταφορά στον εγκέφαλο. Ωστόσο, οι συμβατικές μέθοδοι ομογενοποίησης ιστού ex vivo περιορίζονται σε μετρήσεις μεμονωμένων χρονικών σημείων και δεν μπορούν να συλλάβουν προφίλ συνεχούς φαρμακοκινητικής (PK/PD) ή βιοκατανομής.
Στην Prisys Biotech, ενσωματώνουμε την επισήμανση με ραδιοϊχνηλάτες με κλινική-απεικόνιση PET/CT βαθμού για να επιτρέψουμε την ποσοτική,-την παρακολούθηση in vivo σε πραγματικό χρόνο της διανομής φαρμάκων στομοντέλα μη-ανθρώπινων πρωτευόντων (NHP).. Αυτή η προσέγγιση παρέχει ένα μεταφραστικό πλαίσιο για την αξιολόγηση νέων συστημάτων χορήγησης φαρμάκων στο ΚΝΣ.
Απεικόνιση-Βελτιστοποίηση παραμέτρων ενδορρινικής χορήγησης με βάση
Η αποτελεσματική παροχή N2B εξαρτάται από την ακριβή εναπόθεση των σκευασμάτων στην άνω ρινική κοιλότητα, ιδιαίτερα στην οσφρητική περιοχή, η οποία σχετίζεται με άμεσες οδούς μεταφοράς του εγκεφάλου. Η αποτελεσματικότητα χορήγησης επηρεάζεται από παραμέτρους χορήγησης όπως η θέση των ζώων και η γεωμετρία της συσκευής.
Το Prisys έχει δημιουργήσει μια καθοδηγούμενη ροή εργασιών βελτιστοποίησης απεικόνισης{0}}με χρήση σκιαγραφικών μέσων CT και MRI σε πιθήκους cynomolgus. Με τη συστηματική αξιολόγηση των συνθηκών παροχής, παρατηρήσαμε ότι μια ύπτια θέση με κλίση κεφαλής σε συνδυασμό με ελεγχόμενη γωνία ακροφυσίου (π.χ. ~45 μοίρες) βελτιώνει σημαντικά την απόδοση εναπόθεσης. Υπό βελτιστοποιημένες συνθήκες, η χορήγηση ενός καθορισμένου όγκου (π.χ. 40 µL) σκιαγραφικού παράγοντα είχε ως αποτέλεσμα περίπου 50% εντοπισμό εντός της οσφρητικής περιοχής.
Αυτή η επικύρωση που βασίζεται στην απεικόνιση- παρέχει μια τυποποιημένη και αναπαραγώγιμη βάση για επακόλουθες φαρμακολογικές μελέτες.
Ραδιοσήμανση και Ποσοτική Βιοκατανομή βάσει PET/CT-
Για να χαρακτηριστεί η χωροχρονική κατανομή των υποψηφίων φαρμάκων μετά από χορήγηση N2B, μπορούν να εφαρμοστούν τεχνικές ραδιοσήμανσης. Τα ισότοπα που εκπέμπουν ποζιτρονίων- (π.χ. ιχνηθέτες με σήμανση ^18F-) επιτρέπουν την ακριβή παρακολούθηση των μορίων του φαρμάκου in vivo.
Μετά από μη επεμβατική χορήγηση, το Prisys εκτελεί δυναμική απεικόνιση PET/CT σε μοντέλα NHP, επιτρέποντας τη συνεχή παρακολούθηση της κατανομής του φαρμάκου τόσο στις περιοχές-στόχους του εγκεφάλου όσο και στα περιφερειακά όργανα κάθαρσης. Αυτή η προσέγγιση παρέχει:
- Απόλυτη ποσοτικοποίηση της έκθεσης των ιστών
- Χρονικά-επιλυμένα προφίλ βιοκατανομής
- Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της παράκαμψης BBB
Σε σύγκριση με την παραδοσιακή δειγματοληψία τελικού σημείου, η απεικόνιση με βάση PET/CT-καθιστά δυνατή τη διαχρονική αξιολόγηση εντός του ίδιου θέματος, βελτιώνοντας τη συνοχή των δεδομένων και μειώνοντας τη μεταβλητότητα μεταξύ-των ζώων.
Προηγμένη ανακατασκευή 3D απεικόνισης και ποσοτική ανάλυση
Η ακριβής ερμηνεία των δεδομένων απεικόνισης απαιτεί εύρωστες ροές εργασίας{0}}μετά την επεξεργασία. Στο Prisys, τα λειτουργικά δεδομένα PET καταχωρούνται από κοινού με ανατομικές εικόνες υψηλής-ανάλυσης από αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία για να καταστεί δυνατός ο ακριβής εντοπισμός του χώρου.
Χρησιμοποιώντας αποκλειστικό λογισμικό ιατρικής απεικόνισης, οι περιοχές του εγκεφάλου μπορούν να τμηματοποιηθούν ημι-αυτόματα ή αυτόματα, επιτρέποντας την εξαγωγή των τιμών πρόσληψης τοπικού ιχνηθέτη. Αυτό καθιστά δυνατή την υψηλής ανάλυσης-τρισδιάστατη-ποσοτική ανάλυση της κατανομής του φαρμάκου σε συγκεκριμένους εγκεφαλικούς πυρήνες και λειτουργικές περιοχές.
Τέτοιες αναλύσεις υποστηρίζουν τη λεπτομερή αξιολόγηση της δέσμευσης στόχου και της ετερογένειας της περιφερειακής έκθεσης.
Λειτουργική επικύρωση με χρήση fMRI
Πέρα από τη φυσική κατανομή, η βιολογική δραστηριότητα των παραδοτέων ενώσεων μπορεί να εκτιμηθεί χρησιμοποιώντας λειτουργική απεικόνιση. Το Prisys ενσωματώνει τεχνικές λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας (fMRI), συμπεριλαμβανομένης της επισήμανσης αρτηριακού σπιν (ASL), για την αξιολόγηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων in vivo.
Για παράδειγμα, σε μελέτες ενδορινικής χορήγησης ινσουλίνης, το ASL-fMRI χρησιμοποιήθηκε για την παρακολούθηση της τοπικής εγκεφαλικής ροής αίματος (rCBF) σε πιθήκους cynomolgus. Η ποσοτική ανάλυση έδειξε στατιστικά σημαντικές μειώσεις του rCBF σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της αμυγδαλής και του ιππόκαμπου. Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με τις παρατηρήσεις που αναφέρονται σε μελέτες σε ανθρώπους, υποστηρίζοντας τη μεταφραστική συνάφεια του μοντέλου NHP.
Αυτή η συνδυασμένη δομική-λειτουργική προσέγγιση απεικόνισης επιτρέπει την ταυτόχρονη αξιολόγηση της διανομής του φαρμάκου και της φαρμακολογικής δραστηριότητας.
Ολοκληρωμένη Πλατφόρμα Απεικόνισης για Μεταφραστική Έρευνα ΚΝΣ
Συνδυάζοντας βελτιστοποιημένη παροχή N2B, επισήμανση ραδιοϊχνηλάτη, απεικόνιση PET/CT και πολυτροπική ανάλυση δεδομένων, η Prisys Biotech παρέχει μια ολοκληρωμένη πλατφόρμα απεικόνισης in vivo για την ανάπτυξη φαρμάκων στο ΚΝΣ.
Αυτή η πλατφόρμα υποστηρίζει:
- Ποσοτική ανάλυση βιοκατανομής
- Αξιολόγηση νέων συστημάτων παράδοσης
- Ενσωμάτωση PK/PD και λειτουργικών τελικών σημείων
- Βελτιωμένη πρόβλεψη κλινικών αποτελεσμάτων
Μέσω αυτών των δυνατοτήτων, το Prisys επιτρέπει τη λήψη πιο τεκμηριωμένων αποφάσεων-στην πρώιμη-ανάπτυξη φαρμάκων και διευκολύνει τη μετάφραση των θεραπευτικών του ΚΝΣ από την προκλινική έρευνα στην κλινική εφαρμογή.
Επικοινωνήστε με την Prisys Biotech
FAQ
Ε: Γιατί να χρησιμοποιήσετε την απεικόνιση PET/CT σε μοντέλα NHP για μελέτες βιοκατανομής φαρμάκων στο ΚΝΣ;
Α: Η απεικόνιση PET/CT επιτρέπει τον μη-επεμβατικό, πραγματικό-ποσοτικό προσδιορισμό του φαρμάκου σε περιοχές του εγκεφάλου και περιφερειακά όργανα στο ίδιο θέμα. Σε σύγκριση με τις παραδοσιακές μεθόδους ex vivo, αυτή η προσέγγιση παρέχει συνεχή-επίλυση χρονικά δεδομένα βιοκατανομής και μειώνει τη μεταβλητότητα μεταξύ-υποκειμένων. Σε μοντέλα μη-ανθρώπινων πρωτευόντων (NHP), η ανατομική και φυσιολογική ομοιότητα με τον άνθρωπο βελτιώνει περαιτέρω τη μεταφραστική συνάφεια των δεδομένων έκθεσης σε φάρμακα του ΚΝΣ.
Ε: Πώς βελτιώνει τη στόχευση φαρμάκων του ΚΝΣ η χορήγηση από τη μύτη-στον-εγκέφαλο (N2B);
Α: Η παροχή N2B επιτρέπει στις ενώσεις να παρακάμψουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό χρησιμοποιώντας τις οσφρητικές και τριδύμου οδούς. Όταν συνδυάζεται με βελτιστοποίηση των παραμέτρων χορήγησης βάσει απεικόνισης-, μπορεί να ενισχύσει την εναπόθεση φαρμάκου στην άνω ρινική κοιλότητα και να διευκολύνει την άμεση μεταφορά στον εγκέφαλο. Αυτή η προσέγγιση είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την αξιολόγηση βιολογικών, πεπτιδίων και άλλων ενώσεων με περιορισμένη διαπερατότητα BBB.
Ε: Μπορούν οι τεχνικές απεικόνισης να αξιολογήσουν τόσο τη διανομή φαρμάκων όσο και τις φαρμακολογικές επιδράσεις;
Α: Ναι. Οι πολυτροπικές προσεγγίσεις απεικόνισης μπορούν να αξιολογήσουν τόσο τη φυσική κατανομή όσο και τα λειτουργικά αποτελέσματα. Το PET/CT παρέχει ποσοτικά δεδομένα βιοκατανομής, ενώ η λειτουργική μαγνητική τομογραφία (όπως το ASL-fMRI) μπορεί να μετρήσει αλλαγές στην εγκεφαλική δραστηριότητα ή στην περιφερειακή ροή αίματος. Η ενσωμάτωση αυτών των τεχνικών επιτρέπει την ταυτόχρονη αξιολόγηση της έκθεσης στο φάρμακο και των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων, υποστηρίζοντας την πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση των υποψηφίων φαρμάκων του ΚΝΣ.
