Ευκαιρίες και προκλήσεις των μίνι γουρουνιών ως μη κλινικού είδους μεγάλων ζώων

Από ανατομική και φυσιολογική άποψη, οι μικροσκοπικοί χοίροι έχουν σημαντικές ομοιότητες με τους ανθρώπουςκαρδιαγγειακά, ουρητικός, δερματολογικό και πεπτικό σύστημα. Οι χοίροι έχουν χρησιμοποιηθεί για την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου,φαρμακοκινητική (PK), τοξικολογία και αξιολόγηση ιατροτεχνολογικών προϊόντων για δεκαετίες. Ωστόσο, το μεγάλο μέγεθος των παραδοσιακών οικόσιτων χοίρων έχει θέσει λειτουργικές προκλήσεις, στην ανάπτυξη μικρότερων φυλών ή μικροσκοπικών χοίρων, που είναι ευκολότεροι στον χειρισμό, ασφαλέστεροι και{1}}οικονομικοί. Οι κοινές μικροσκοπικές ράτσες χοίρων περιλαμβάνουν το Yucatan, το Hanford, το Sinclair και το Gottingen. Επιπρόσθετα, γενετικά τροποποιημένοι μικροσκοπικοί χοίροι που φέρουν ανθρώπινα γονίδια κ βαριάς-αλυσίδας 1, 4 και ελαφριάς-αλυσίδας έχουν αναπτυχθεί για τη μείωση των κινδύνων ανοσογονικότητας για πλήρως ανθρώπινα ή εξανθρωπισμένα αντισώματα.

Σε σύγκριση με τα σκυλιά καιμη ανθρώπινα πρωτεύοντα (NHPs)όπως οι πιθήκοι cynomolgus, η χρήση μικροσκοπικών χοίρων στη μη κλινική ανάπτυξη φαρμάκων έχει περιοριστεί, κυρίως για μελέτες διαδερμικής χορήγησης φαρμάκων. Έρευνα ήδη από το 2010 έδειξε ότι οι μικροσκοπικοί χοίροι θα μπορούσαν να αντικαταστήσουν τους σκύλους ή τα NHPs σε μη κλινικές τοξικολογικές μελέτες. Μέχρι το 2014, η χρήση τους περιοριζόταν κυρίως σε αξιολογήσεις διαδερμικής χορήγησης μικρών μορίων και καρδιαγγειακής ασφάλειας. Η περιορισμένη εφαρμογή στα βιολογικά μπορεί να αποδοθεί στην έλλειψη βασικών δεδομένων, αντιδραστηρίων, βιοδεικτών και περιορισμένης εφαρμογής σε μελέτες αναπτυξιακής τοξικότητας.

Ωστόσο, μια έρευνα του 2020 αποκάλυψε ότι το 80% των εταιρειών εξέτασαν μικρούς χοίρους για μη κλινικές δοκιμές ασφάλειας μικρών-μορίων και πολλές αξιολόγησαν επίσης τη χρήση τους σε έργα βιολογικών προϊόντων. Η πανδημία του COVID-19 τόνισε τις προκλήσεις στην προσφορά και το κόστος του NHP, καθώς και στο αυξημένο ενδιαφέρον για τους μικροσκοπικούς χοίρους. Το 2022, ο FDA εξέδωσε κατευθυντήριες γραμμές που προτείνουν εναλλακτικά μη τρωκτικά είδη για γενικές τοξικολογικές μελέτες, εάν δικαιολογούνται επιστημονικά. Από την άποψη της ηθικής των ζώων, οι μικροσκοπικοί χοίροι είναι επίσης μια προτιμώμενη επιλογή έναντι των NHP.

Τρέχουσες τάσεις και Insights του κλάδου

Μια πρόσφατη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στοΕυκαιρίες και προκλήσεις για τη χρήση των Minipigs στη μη κλινική φαρμακευτική ανάπτυξη, ερεύνησε 21 εταιρείες από το 2017–2022. Τα ευρήματα έδειξαν ότι περίπου το 50% των εταιρειών χρησιμοποίησαν μικροσκοπικούς χοίρους σε φαρμακοδυναμικές μελέτες, ενώ πάνω από το 75% τους χρησιμοποίησαν σε ΦΚ και τοξικολογικές μελέτες-μια σημαντική αύξηση σε σύγκριση με προηγούμενες έρευνες.

Οι μικροσκοπικοί χοίροι χρησιμοποιούνται κυρίως στην έρευνα μικρών-μορίων, ακολουθούμενα από πεπτίδια και μικρές πρωτεΐνες και λιγότερο σε μεγάλες πρωτεΐνες ή φάρμακα αντισωμάτων.

Οι βασικές προκλήσεις με τους μικροσκοπικούς χοίρους περιλαμβάνουν:

• Απαιτήσεις άρθρου δοκιμής:Οι μικροσκοπικοί χοίροι απαιτούν 60% περισσότερο αντικείμενο δοκιμής από τα σκυλιά Beagle για μελέτες εύρεσης δόσης-και ενεργοποίησης IND-και έως και διπλάσια για μακροχρόνιες-τοξικολογικές μελέτες. Ωστόσο, για πολλά έργα, αυτό δεν είναι απαγορευτικό λόγω επαρκούς προετοιμασίας κλινικού δείγματος.

• Έλλειψη ειδικών αντιδραστηρίων:Η σπανιότητα αντιδραστηρίων για ανοσοτοξικότητα ή μελέτες μοριακής παθολογίας μπορεί να καθυστερήσει τις αξιολογήσεις, αν και οι εταιρείες αναπτύσσουν ολοένα και περισσότερο αντιδραστήρια προσαρμοσμένα για μικροσκοπικούς χοίρους.

• Ανεπάρκεια δεδομένων παρασκηνίου:Τα ιστορικά δεδομένα ελέγχου για τους μικροσκοπικούς χοίρους είναι λιγότερο ολοκληρωμένα από ό,τι για τους σκύλους ή τους πιθήκους cynomolgus. Ωστόσο, η αυξανόμενη χρήση μικροσκοπικών χοίρων μετριάζει σταδιακά αυτό το πρόβλημα.

• Προκλήσεις μεταφοράς πλακούντα:Τα μεγάλα μόρια γενικά δεν διασχίζουν τον πλακούντα σε μικροσκοπικούς χοίρους, γεγονός που περιπλέκει τις μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας. Οι πιθανές λύσεις περιλαμβάνουν μελέτες σε γενετικά τροποποιημένα τρωκτικά ή εναλλακτικές μοριακές προσεγγίσεις.

Φόντα

Παρά τις προκλήσεις, οι μικροσκοπικοί χοίροι προσφέρουν πολλά πλεονεκτήματα:

• Φυσιολογικές ομοιότητες:Το καρδιαγγειακό, το μεταβολικό, το δερματολογικό και το γαστρεντερικό τους σύστημα μιμούνται στενά αυτά των ανθρώπων, καθιστώντας τα κατάλληλα για διάφορες μελέτες ανθρώπινων ασθενειών.

• Ηθικά ζητήματα:Οι μικροσκοπικοί χοίροι είναι πιο ηθικά αποδεκτοί σε σύγκριση με τα NHP.

• Πρακτικότητα στην Τοξικολογία Ανηλίκων:Τα μεγαλύτερα μεγέθη απορριμμάτων και η ταχύτερη σεξουαλική ωρίμανση (4-7 μήνες) μειώνουν τη ζήτηση για έγκυα ζώα.

• Εφαρμογή σε νέες θεραπείες:Οι μικροσκοπικοί χοίροι έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε δοκιμές μεταμόσχευσης ανθρώπινων οργάνων, συμπεριλαμβανομένων μοσχευμάτων καρδιάς και δέρματος.

Αρκετές επιτυχημένες εφαρμογές μικροσκοπικών χοίρων σε μη κλινικές μελέτες υπογραμμίζουν την ευελιξία τους:

• Μικρό-Φάρμακο για την αθηροσκλήρωση:Αφού οι σκύλοι Beagle εμφάνισαν ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων λόγω-ειδικών παραγόντων και οι πίθηκοι cynomolgus απέτυχαν να επιτύχουν επαρκή έκθεση, χρησιμοποιήθηκαν μικροσκοπικοί χοίροι ως το κύριο είδος μη τρωκτικών, που έλαβαν ρυθμιστική έγκριση.

• Διπλής-Αναστολέας ινσουλίνης/PCSK9:Οι μικροσκοπικοί χοίροι επέδειξαν καλύτερη ανοχή και μεγαλύτερη έκθεση από τους πιθήκους cynomolgus, καθιστώντας το προτιμώμενο είδος για τοξικολογικές μελέτες.

• Θεραπεία ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης:Οι μικροσκοπικοί χοίροι παρουσίασαν παρόμοια φαρμακολογική δραστηριότητα με τον άνθρωπο και τα τρωκτικά, υποστηρίζοντας την επιλογή τους ως το κύριο είδος μη τρωκτικών παρά τον ρυθμιστικό έλεγχο.

Σύναψη

Ενώ οι μικροσκοπικοί χοίροι έχουν περιορισμούς, όπως υψηλότερες απαιτήσεις σε είδη δοκιμής και περιορισμένα ιστορικά δεδομένα, οι φυσιολογικές ομοιότητες με τον άνθρωπο και τα πρακτικά πλεονεκτήματα τους καθιστούν μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση στη μη κλινική έρευνα. Η οικοδόμηση μιας ισχυρής πλατφόρμας έρευνας για μικροσκοπικούς χοίρους μπορεί να δημιουργήσει ένα ανταγωνιστικό πλεονέκτημα και να ανοίξει το δρόμο για ευρύτερη υιοθέτηση στο μέλλον.