Οι προκλινικές μελέτες μεταβολισμού και φαρμακοκινητικής φαρμάκων (DMPK) είναι απαραίτητες για τον χαρακτηρισμό της απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης του φαρμάκου (ADME), καθώς και για τον εντοπισμό πιθανών αλληλεπιδράσεων φαρμάκων, τη βελτιστοποίηση των δοσολογικών σχημάτων και την υποστήριξη του σχεδιασμού κλινικών δοκιμών. Τα μη{2}}ανθρώπινα πρωτεύοντα (NHPs) χρησιμοποιούνται ευρέως στην έρευνα DMPK λόγω των γενετικών, φυσιολογικών και παθολογικών ομοιοτήτων τους με τον άνθρωπο. Ωστόσο, οι μικροβιακές λοιμώξεις στα NHPs μπορούν να αλλάξουν την ανοσολογική κατάσταση, τις αιματολογικές παραμέτρους, τους βιοχημικούς δείκτες, τη λειτουργία των οργάνων και τις αντιδράσεις στο στρες, συγχέοντας έτσι τη φαρμακοκινητική ερμηνεία. Επομένως, ο αυστηρός μικροβιακός έλεγχος, η καραντίνα και η παρακολούθηση της υγείας είναι κρίσιμοι για τη διασφάλιση της αξιοπιστίας και της αναπαραγωγιμότητας των αποτελεσμάτων της μελέτης DMPK.
Το Mycobacterium tuberculosis (TB) είναι ένα από τα πιο σημαντικά ζωονοσογόνα παθογόνα στις αποικίες NHP και μεταδίδεται κυρίως μέσω αναπνευστικών σταγονιδίων, αερολυμάτων, μολυσμένων εκκρίσεων, τροφής ή νερού. Οι μολυσμένοι πίθηκοι μπορεί να παρουσιάσουν μειωμένη όρεξη, απώλεια βάρους, προοδευτική εξασθένιση, αναπνευστική δυσχέρεια, λήθαργο και μη φυσιολογικά ακτινογραφικά ευρήματα όπως βρογχοπνευμονία. Οι οξείες λοιμώξεις μπορεί να εξελιχθούν ταχέως με ελάχιστα εμφανή κλινικά σημεία, ενώ οι χρόνιες ή προοδευτικές περιπτώσεις μπορεί να περιλαμβάνουν ηπατοσπληνομεγαλία, διεύρυνση λεμφαδένων, εξέλκωση και διάχυτες οζώδεις αλλοιώσεις με κασώδη νέκρωση. Επειδή η λοίμωξη από φυματίωση στα NHPs μπορεί να μοιάζει με ανθρώπινη ασθένεια και ενέχει σημαντικούς κινδύνους τόσο για τις ζωικές αποικίες όσο και για το προσωπικό, η αυστηρή καραντίνα, ο τακτικός έλεγχος και η απομόνωση των μολυσμένων ζώων είναι απαραίτητα.
Η Cercopithecine Herpesvirus 1, επίσης γνωστή ως ιός Β, μολύνει φυσικά τους μακάκους και συχνά παραμένει ασυμπτωματικός, αν και ορισμένα ζώα μπορεί να αναπτύξουν στοματικά ή γεννητικά έλκη. Ο ιός υπάρχει στο σάλιο, το αίμα και άλλα σωματικά υγρά και μπορεί να προκαλέσει ανεπαίσθητες φυσιολογικές και βιοχημικές αλλαγές στα μολυσμένα NHPs. Για παράδειγμα, οι οροθετικοί cynomolgus macaques μπορεί να εμφανίζουν αλλοιωμένους δείκτες που σχετίζονται με το ήπαρ, όπως ALT, AST και ολική χολερυθρίνη, καθώς και αλλαγές στα επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων, αιμοσφαιρίνης και μονοκυττάρων. Αυτές οι υποκλινικές ανωμαλίες μπορεί να επηρεάσουν τις διαδικασίες ADME και να επηρεάσουν την ερμηνεία των δεδομένων DMPK. Στους ανθρώπους, η μόλυνση από τον ιό Β είναι σπάνια, αλλά μπορεί να προκαλέσει σοβαρή νευρολογική νόσο και υψηλή θνησιμότητα εάν δεν αντιμετωπιστεί, καθιστώντας αναγκαία τη συνεχή παρακολούθηση και τα προληπτικά μέτρα βιοασφάλειας.
Εντερικά παθογόνα όπως Salmonella spp. και Shigella spp. είναι επίσης σημαντικά στη διαχείριση της NHP, επειδή μεταδίδονται κυρίως μέσω της κοπράνων-στοματικής οδού και μπορεί να προκαλέσουν διάρροια, αιματηρές ή βλεννοειδείς κενώσεις, κοιλιακό άλγος, πυρετό και απώλεια όρεξης. Οι λοιμώξεις από Shigella είναι σχετικά συχνές στα NHPs και τα ζώα μπορεί να φέρουν αυτά τα παθογόνα χωρίς συμπτώματα μέχρις ότου στρεσογόνοι παράγοντες όπως η μεταφορά, η καραντίνα ή η αναπαραγωγή προκαλούν ασθένεια. Αν και οι λοιμώξεις μπορούν συχνά να ελεγχθούν με αντιβιοτικά και να επιβεβαιωθούν μέσω δοκιμών μετά τη θεραπεία, η προληπτική διαχείριση παραμένει απαραίτητη, συμπεριλαμβανομένου του τακτικού ελέγχου, της βελτίωσης της υγιεινής, της μείωσης του στρες και των αυστηρών διαδικασιών καραντίνας. Αυτά τα παθογόνα είναι επίσης ζωονοσογόνα, επομένως απαιτούνται έλεγχοι βιοασφάλειας για την προστασία του προσωπικού του εργαστηρίου από γαστρεντερικές λοιμώξεις.
Εκτός από τον απαιτούμενο αποκλεισμό ζωονοσογόνων παθογόνων, ρετροϊοί όπως ο ιός ανοσοανεπάρκειας πιθήκου (SIV), ο ρετροϊός πιθήκου (SRV) και ο λεμφοτρόπος ιός πιθήκου Τ- (STLV) απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή επειδή μπορούν να δημιουργήσουν επίμονες λοιμώξεις και να αλλάξουν φυσιολογικές ή ανοσολογικές παραμέτρους. Το SIV μπορεί να προκαλέσει ανοσοανεπάρκεια-όπως ασθένεια, χρόνια διάρροια, απώλεια βάρους, ευκαιριακές λοιμώξεις και αιματολογικές ή βιοχημικές ανωμαλίες. Το SRV μπορεί να καταστέλλει τη λειτουργία των Τ- και Β-κυττάρων, να προκαλέσει αναιμία ή κοκκιοκυττοπενία και έχει αναφερθεί ότι θέτει σε κίνδυνο την εγκυρότητα των μελετών NHP. Το STLV επηρεάζει κυρίως τα λεμφοκύτταρα και μπορεί να αλλάξει την έκφραση των κυτοκινών, την ανοσολογική ανταπόκριση και την ευαισθησία σε άλλα παθογόνα. Για αυτόν τον λόγο,-προγράμματα DMPK υψηλής ποιότητας χρησιμοποιούν συχνά "πέντε-αρνητικά" NHP που είναι αρνητικά για φυματίωση, ιό Β, SIV, SRV και STLV, που υποστηρίζονται από ελέγχους πηγής, καραντίνα άφιξης, μικροβιακές εξετάσεις, πλήρεις αιματολογικές εξετάσεις, βιοχημεία ορού, προκαταρκτικός έλεγχος υγείας, προκαταρκτικοί έλεγχοι υγείας, επαρκείς περιόδους έκπλυσης και εκπαίδευση θετικής ενίσχυσης για τη μείωση του διαδικαστικού στρες κατά τη διάρκεια του περιορισμού και της συλλογής αίματος.
Σύναψη
Οι προκλινικές μελέτες DMPK διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων. Τα NHP, ως κρίσιμο ζωικό μοντέλο, έχουν την υγεία και την ποιότητά τους που επηρεάζουν άμεσα την αξιοπιστία και την αναπαραγωγιμότητα των ερευνητικών αποτελεσμάτων. Η Prisys Biotech υποστηρίζει με συνέπειαβιομηχανικά πρότυπα υψηλής-ποιότητας για NHP. Τα NHP που χρησιμοποιούνται στις μελέτες DMPK μας είναι όλα "πέντε-αρνητικοί πίθηκοι", παρέχοντας μια σταθερή εγγύηση για την αξιοπιστία των πειραματικών αποτελεσμάτων. Επιπλέον, μέσω των μοναδικών μας μεθόδων εκπαίδευσης περιορισμού και συλλογής αίματος, μπορούμε να μειώσουμε αποτελεσματικά τις αντιδράσεις στο στρες στα NHP, διασφαλίζοντας την ακρίβεια και την αναπαραγωγιμότητα των πειραματικών αποτελεσμάτων, διευκολύνοντας έτσι καλύτερα την καινοτόμο έρευνα φαρμάκων και επιταχύνοντας την ανάπτυξη φαρμάκων και τη διαδικασία κυκλοφορίας στην αγορά.
