Στην ανακάλυψη φαρμάκων, τα αποτελέσματα in vitro έχουν πραγματικό βάρος στην επιλογή υποψηφίων. Η βιοχημική ισχύς, η κυτταρική δραστηριότητα, η επιλεκτικότητα και η μεταβολική σταθερότητα περιγράφουν πώς συμπεριφέρεται ένα μόριο σε ένα καθορισμένο σύστημα ανάλυσης. Αυτό που δεν περιγράφουν είναι εάν αυτό το μόριο θα φτάσει σε επαρκή έκθεση ή θα παράγει φαρμακολογική δραστηριότητα in vivo.
Παρέκταση δεδομένων In vitro σε έκθεση In Vivo
Αυτή η διάκριση έχει μεγαλύτερη σημασία καθώς τα προγράμματα περνούν από συμβατικά μικρά μόρια σε αντισώματα, συζεύγματα φαρμάκων αντισωμάτων (ADCs), πεπτίδια και ολιγονουκλεοτιδικά θεραπευτικά.
Οι in vitro προσδιορισμοί χαρακτηρίζουν μία βιολογική ή φυσικοχημική διεργασία κάθε φορά, υπό ελεγχόμενες συνθήκες. Η in vivo διάθεση του φαρμάκου αντανακλά τη συνδυασμένη επίδραση της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού, της απέκκρισης, της έκθεσης των ιστών, της εμπλοκής του στόχου και της φαρμακοδυναμικής. Το πόσο συνεισφέρει καθένα από αυτά ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των τρόπων φαρμάκων.
Τρόπος-Ειδική διάθεση
Η μικροσωμική σταθερότητα του ήπατος είναι ένας ασθενής δείκτης για τη συστηματική κάθαρση από μόνη της. Η νεφρική και η χοληφόρα αποβολή, η δραστηριότητα μεταφορέα, ο εντερικός μεταβολισμός, η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η κατανομή στους ιστούς και η από του στόματος απορρόφηση διαμορφώνουν το παρατηρούμενο προφίλ PK. Η σταθερότητα των ηπατοκυττάρων προσθέτει ένα δεύτερο σύνολο δεδομένων, αλλά οι μηχανισμοί εξωηπατικής κάθαρσης παραμένουν εκτός και των δύο αναλύσεων.
Οι θεραπείες αντισωμάτων βρίσκονται σε διαφορετικό πλαίσιο. Η διάθεσή τους γενικά δεν καθορίζεται από τον μεταβολισμό που διαμεσολαβείται από το CYP-. Η συστημική έκθεση και η φαρμακολογική δραστηριότητα επηρεάζονται αντίθετα από την ανακύκλωση FcRn, την κάθαρση με τη μεσολάβηση του στόχου, την κατανομή στους ιστούς, την έκφραση στόχου και τις μοριακές ιδιότητες. Ένας μεγάλος χρόνος ημιζωής-του πλάσματος είναι συμβατός με κακή κάλυψη στόχου στο σημείο της δράσης.
Τα ADC στοιβάζουν πολλές μεταβλητές η μία πάνω στην άλλη. Μετά τη δόση, η έκθεση σε αντισώματα, η σταθερότητα του συζεύγματος, η διάσπαση του συνδέτη, η αναλογία φαρμάκου{{-προς αντισώματα (DAR), η απελευθέρωση ωφέλιμου φορτίου και ο σχηματισμός μεταβολίτη κινούνται ταυτόχρονα. Το συνολικό αντίσωμα είναι ένας αριθμός σε ένα σύνολο που περιλαμβάνει επίσηςτο άθικτο ADCκαι τα φαρμακολογικά σχετικά είδη του, και δεν μπορεί να υποστηρίξει τα άλλα.
Τα πεπτίδια και τα ολιγονουκλεοτίδια παρουσιάζουν εκδόσεις του ίδιου προβλήματος. Ο χρόνος ημιζωής-των πεπτιδίων εξαρτάται από την ενζυματική αποικοδόμηση, τη νεφρική κάθαρση, τη δέσμευση πρωτεϊνών και τον μοριακό σχεδιασμό, και ο μεγαλύτερος χρόνος ημιζωής-στο πλάσμα δεν συνεπάγεται ανάλογη επέκταση της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας. Για τα ολιγονουκλεοτίδια, η συγκέντρωση στο πλάσμα συχνά παρακολουθεί τη φαρμακολογική δραστηριότητα λιγότερο στενά από την κατανομή στους ιστούς, την ενδοκυτταρική έκθεση και τη διαρκή τροποποίηση του επιδιωκόμενου στόχου RNA ή πρωτεΐνης.
Ενσωμάτωση PK με τελικά σημεία PD
Η συνέπεια για το σχεδιασμό της μελέτης είναι απλή:Τα δεδομένα ΦΚ πρέπει να διαβάζονται μαζί με δύο πράγματα, πού δρα το φάρμακο και ποια μοριακά είδη είναι φαρμακολογικά σημαντικά.
Τα προκλινικά προγράμματα λοιπόν διαβάζονταιPK παράλληλα με τα τελικά σημεία PD, έκθεση ιστού, βιοδείκτες, εμπλοκή στόχου και λειτουργικά αποτελέσματα. Όπου τα χρειάζεται ένα πρόγραμμα, η διαχρονική απεικόνιση και οι ποσοτικές αξιολογήσεις συμπεριφοράς προσθέτουν ενδείξεις για την εξέλιξη της νόσου, την απόκριση των ιστών, την κατανομή του φαρμάκου ή τις λειτουργικές αλλαγές. Η μεταφραστική πλατφόρμα έρευνας Prisys για μη-ανθρώπινα πρωτεύοντα (NHP) συνδυάζειΜοντέλα ασθένειας NHPμε φαρμακολογία, αξιολόγηση ΦΚ/ΠΔ, απεικόνιση και άλλα τελικά σημεία μελέτης, ανάλογα με τους στόχους κάθε προκλινικού προγράμματος.
Οι ολοκληρωμένες μελέτες θέτουν μια πιο δύσκολη ερώτηση από το εάν ένας υποψήφιος παράγει ένα παρατηρήσιμο αποτέλεσμα σε ένα ζωικό μοντέλο. Δοκιμάζουν πώς η έκθεση,δέσμευση στόχου, φαρμακοδυναμική, αποτελεσματικότητα και ασφάλειασχετίζονται μεταξύ τους και αναδεικνύουν μεταφραστικές αβεβαιότητες πριν από την κλινική ανάπτυξη.
Τα δεδομένα in vitro παραμένουν το θεμέλιο της ανακάλυψης φαρμάκων. Αυτό που πρέπει να αποδείξει η προκλινική έρευνα είναι η σύνδεση μεταξύ αυτών των ευρημάτων και της in vivo έκθεσης και των φαρμακολογικών επιδράσεων.
Επικοινωνήστε με την Prisys Biotech
