Η διεξαγωγή προκλινικών αξιολογήσεων ασφάλειας για τα ADC απαιτεί τη συμμόρφωση με τα πρότυπα Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής (GLP), εκτός από ορισμένες διερευνητικές μελέτες σε πρώιμες φάσεις ανάπτυξης, οι οποίες ενδέχεται να προχωρήσουν υπό συνθήκες μη-ΟΕΠ, εάν είναι απαραίτητο, με σαφώς ενδεικτικές επιπτώσεις στην ποιότητα των δεδομένων.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.ειδικεύεται στην προκλινική και μεταφραστική αξιολόγηση νέων τεχνολογιών φαρμάκων, με επίκεντρομοντέλα ασθένειας μη-ανθρώπινων πρωτευόντων (NHP).και ιδιόκτητες τεχνικές ευθυγραμμισμένες με τα διεθνή φαρμακευτικά πρότυπα. Εξυπηρετώντας παγκόσμιες φαρμακευτικές εταιρείες, βιοφαρμακευτικές εταιρείες, ερευνητικά ινστιτούτα, παρόχους κλινικής τεχνολογίας και οργανισμούς Ε&Α, η Prisys Biotech προσφέρει ισχυρές λύσεις για την κλινική εφαρμογή και τη μεταφραστική πρόοδο των καινοτόμων θεραπειών. Η εταιρεία αξιοποιεί μια μοναδική πλατφόρμα αφιερωμένη στα μοντέλα NHP για μείζονες ανθρώπινες ασθένειες, με στόχο να γεφυρώσει την έρευνα φαρμάκων πρώιμου-σταδίου με κλινικές εφαρμογές σε βιομηχανική κλίμακα.
1. Ανάλυση του σκευάσματος δοκιμής ADC
Τα δείγματα δοκιμής ADC θα πρέπει να αντιπροσωπεύουν επαρκώς τα ποιοτικά χαρακτηριστικά αυτών που προορίζονται για κλινικές δοκιμές. Οι εκτενείς αναφορές για τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες θα πρέπει να περιλαμβάνουν πληροφορίες για την πηγή, τον αριθμό παρτίδας, την καθαρότητα, τη συγκέντρωση και τη σύνθεση. Η αναλογία φαρμάκου ADC-προς-αντίσωμα (DAR) επηρεάζει σημαντικά την τοξικότητα. Επομένως, η σταθερότητα του DAR πρέπει να επαληθεύεται τόσο στα δοκιμαστικά διαλύματα πριν από τη χορήγηση όσο και κατά τη διάρκεια του χειρισμού. Οι συγκεντρώσεις θα πρέπει να μετρώνται πριν από τη χορήγηση και να επαναξιολογείται το DAR εάν οι συνθήκες το επιτρέπουν.
2. Επιλογή Ζωικών Ειδών για Μελέτες Ασφάλειας ADC
Η σύνθεση ADC περιλαμβάνει ένα αντίσωμα, έναν συνδέτη και ένα κυτταροτοξικό ωφέλιμο φορτίο, που συνδυάζει χαρακτηριστικά βιολογικών και χημικών φαρμάκων. Ως εκ τούτου, η επιλογή των κατάλληλων ζωικών μοντέλων είναι ζωτικής σημασίας, ειδικά εκείνων με σχετικούς υποδοχείς ή αντιγόνα για τη δέσμευση ADC και τη φαρμακολογική δραστηριότητα. Εάν τα τρωκτικά είναι ακατάλληλα, μπορεί να επιλεγεί ένα μόνο είδος πρωτευόντων που δεν είναι-ανθρώπου. Για άγνωστες μικρομοριακές-τοξικότητες, βραχυπρόθεσμες-μελέτες μπορεί να διεξαχθούν σε τρωκτικά για σύγκριση της τοξικότητας ADC πριν και μετά τη σύζευξη αντισωμάτων.
Σε περιπτώσεις όπου εντοπίζεται μόνο ένα σχετικό είδος, μπορεί να δικαιολογούνται μελέτες μεμονωμένων-ειδών. Εάν δεν υπάρχει σχετικό είδος, μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά μόρια ή ζωικά μοντέλα (όπως διαγονιδιακά ζώα που εκφράζουν ανθρώπινους στόχους), αλλά τα αποτελέσματα θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά ως προς τη συνάφεια πρόβλεψης για τον άνθρωπο.
3. Γενικές Μελέτες Τοξικότητας
Οι τυπικές μελέτες τοξικότητας οξείας και επαναλαμβανόμενης- δόσης παρέχουν τη βάση για την αξιολόγηση της ασφάλειας του ADC. Οι μελέτες ADC γενικά περιλαμβάνουν ολόκληρο το μόριο, αν και ξεχωριστές μελέτες μπορεί να αξιολογήσουν συγκεκριμένα συστατικά ανάλογα με την εμπλοκή του στόχου. Εάν το μικρό μόριο έχει εγκριθεί ή έχει επαρκή δεδομένα ασφάλειας, ενδέχεται να μην απαιτούνται μεμονωμένες μελέτες. Ωστόσο, νέα ή υπό{4}}ερευνημένα μικρά μόρια ενδέχεται να απαιτούν αυτόνομες μελέτες τοξικότητας, συνήθως σε τρωκτικά, για την αξιολόγηση της τοξικότητας στις μέγιστες ανεκτές δόσεις.
Λόγω της μεγάλης ημιζωής-των αντισωμάτων ADC, οι περίοδοι παρατήρησης σε μελέτες εφάπαξ-δόσης μπορούν να παραταθούν για να καταγραφούν καθυστερημένες αποκρίσεις τοξικότητας. Συνήθως, οι επαναλαμβανόμενες{3}}μελέτες δόσης δεν υπερβαίνουν τους τρεις μήνες.
4. Μελέτες διασταύρωσης ιστών-Αντιδραστικότητας (TCR).
Οι μελέτες TCR προσφέρουν πληροφορίες σχετικά με τη δέσμευση αντισωμάτων με ιστούς στόχους και μη-ιστούς στόχους, αν και οι πρόσφατες οδηγίες υποβάθμισαν την αναγκαιότητά τους λόγω περιορισμών στη μη-κλινική προγνωστική αξία. Οι κανονιστικές απαιτήσεις ποικίλλουν, αλλά οι μελέτες TCR σε ανθρώπινους ιστούς ή ιστούς NHP ενδείκνυνται για ADC με πρόσφατα τροποποιημένα προφίλ κατανομής για την αξιολόγηση πιθανών επιπτώσεων εκτός στόχου.
5. Μελέτες Τοξικοκινητικής (TK).
Οι αξιολογήσεις TK ενσωματώνονται με μελέτες τοξικότητας, παρέχοντας δεδομένα έκθεσης ADC και υποστηρίζοντας την πρώτη επιλογή δόσης-στον-ανθρώπου (FIH). Οι μετρήσεις TK, συμπεριλαμβανομένων των ελεύθερων μικρών μορίων και των ανέπαφων επιπέδων ADC, προσφέρουν μια άποψη των παραμέτρων PK και τη σταθερότητα in vivo. Ο συνδυασμός μελετών ΤΚ με ΦΚ είναι συχνά πρακτικός σε μοντέλα μη-τρωκτικών.
6. Αξιολόγηση ανοσογονικότητας
Καθώς τα ADC περιλαμβάνουν συστατικά αντισωμάτων, μπορεί να προκαλέσουν ανοσοαποκρίσεις. Για την αξιολόγηση της ανοσογονικότητας συνιστάται μια-προσέγγιση πολυεπίπεδων δοκιμών-που καλύπτει τη διαλογή, την τιτλοδότηση, την εξουδετέρωση και την ανάλυση υποτύπων-. Οι μελέτες ανοσογονικότητας συνήθως διεξάγονται παράλληλα με μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων-δόσεων, συλλέγοντας δείγματα σε διαφορετικά διαστήματα για την ανάλυση του σχηματισμού αντισώματος κατά του φαρμάκου (ADA).
7. Μελέτες Γονιδιοτοξικότητας
Οι δομικές ιδιότητες του ADC υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος γενετικής τοξικότητας προέρχεται κυρίως από το μικρό μόριο, επομένως η τυπική δοκιμή γονοτοξικότητας των ίδιων των ADC μπορεί να μην είναι απαραίτητη. Εάν το μικρό μόριο είναι νέο ή έχει αβέβαιους μηχανισμούς, θα πρέπει να διεξαχθούν ολοκληρωμένες αξιολογήσεις γονοτοξικότητας, εστιάζοντας σε σχετικά συστατικά με βάση τη σταθερότητα, τη δραστηριότητα και τις οδούς αποδόμησης του ADC.
8. Φαρμακολογία Ασφάλειας
Για αντικαρκινικά βιολογικά φάρμακα, οι οδηγίες ICH γενικά δεν απαιτούν αυτόνομες φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας. Εάν το μικρό μόριο είναι μια νέα κυτταροτοξίνη, η εξέταση hERG μπορεί να είναι απαραίτητη για την αξιολόγηση της πιθανής καρδιοτοξικότητας.
Η Prisys Biotech βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της βιοφαρμακευτικής καινοτομίας, δεσμευμένη στη δημιουργία μιας βιομηχανικής πλατφόρμας για την ανάπτυξη μοντέλων NHP για σημαντικές ανθρώπινες ασθένειες. Ενισχύοντας συνεργασίες σε διεθνείς και εγχώριους τομείς, καθώς και σε έργα που-χρηματοδοτούνται από την κυβέρνηση, η Prisys Biotech συνδυάζει την επιστημονική έρευνα με το βιομηχανικό κεφάλαιο για να επιταχύνει τις κλινικές εφαρμογές της βιοϊατρικής. Αυτή η αφοσίωση στην προώθηση της μετάφρασης των βιοφαρμακευτικών προϊόντων δημιουργεί νέες ευκαιρίες και τεχνολογική υποστήριξη για τη στρατηγική ανάπτυξη του κλάδου, υπογραμμίζοντας τον ρόλο της Prisys Biotech ως βασικό παράγοντα στο παγκόσμιο οικοσύστημα των βιοεπιστημών.
