Τα αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια (ASOs) είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική μέθοδος της οποίας η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό απόαπορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση (ADME)χαρακτηριστικά. Η φαρμακοκινητική τους συμπεριφορά επηρεάζεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες όπως η κατάσταση ιονισμού, το pKa, η υδροφοβικότητα, το μοριακό μέγεθος και η χημεία του σκελετού, καθώς και η επιλεγμένη οδός χορήγησης. Μετά τη δόση, η κατανομή του ASO διαμορφώνεται περαιτέρω από τη συγκέντρωση ελεύθερου φαρμάκου, την αιμάτωση των ιστών, τη δέσμευση στον ιστό, το τοπικό pH και τη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης.
Η χημεία ASO έχει σημαντικό αντίκτυπο στη δέσμευση των πρωτεϊνών του πλάσματος και στην κατανομή των ιστών. Τα τροποποιημένα ASO πρώτης- και δεύτερης-γενιάς φωσφοροθειοϊκού (PS)-είναι αρνητικά φορτισμένα και δεσμεύονται εκτενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ιδιαίτερα τη λευκωματίνη, που συχνά υπερβαίνει το 85%. Για παράδειγμα, το Mipomersen δείχνει δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος περίπου 95% στους ανθρώπους. Αντίθετα, τα τροποποιημένα ASOs με φωσφοροδιαμιδικό μορφολινο ολιγομερές (PMO) - είναι αφόρτιστα και εμφανίζουν πολύ χαμηλότερη δέσμευση πρωτεϊνών, όπως 6%-17% για το Eteplirsen. Ως αποτέλεσμα, τα PS{12}}ASO γενικά εμφανίζουν περισσότερη παρατεταμένη έκθεση στους ιστούς και πιο αργή απέκκριση στα ούρα, ενώ τα PMO εκκαθαρίζονται πιο γρήγορα.
Η συστημική παροχή των ASO παραμένει πρόκληση, ιδιαίτερα από το στόμα, επειδή το μεγάλο μοριακό τους μέγεθος και η υδροφιλία τους περιορίζουν τη γαστρεντερική απορρόφηση και τη διαπερατότητα της μεμβράνης. Η ενδοφλέβια και η υποδόρια χορήγηση επομένως χρησιμοποιούνται συχνότερα για την επίτευξη αξιόπιστης συστηματικής έκθεσης. Η ενδοφλέβια δόση επιτρέπει την ταχεία κατανομή σε όργανα με υψηλή αγγείωση όπως το ήπαρ, τα νεφρά και ο σπλήνας, ενώ η κατανομή στους μύες, την καρδιά και τους πνεύμονες μπορεί να είναι πιο αργή. Η χορήγηση SC μπορεί να παρέχει πλήρη ή σχεδόν{3}}πλήρη βιοδιαθεσιμότητα σε ορισμένα προκλινικά μοντέλα, με καθυστερημένες μέγιστες συγκεντρώσεις λόγω σταδιακής απορρόφησης από το σημείο της ένεσης.
Επειδή τα ASO δεν διασχίζουν εύκολα τις κυτταρικές μεμβράνες με παθητική διάχυση, εισέρχονται κυρίως στα κύτταρα μέσω φαγοκυττάρωσης ή ενδοκυττάρωσης που μεσολαβείται από υποδοχείς-. Μετά τη δέσμευση σε πρωτεΐνες κυτταρικής επιφάνειας, τα ASO εσωτερικεύονται μέσω υποδοχέων όπως EGFRs, GPCRs και υποδοχέων καθαρισμού. Η σταθερίνη-1 και η σταθερίνη-2 συμβάλλουν στην ηπατική πρόσληψη των PS-ASOs, ενώ ο υποδοχέας σαρωτής Α1 εμπλέκεται στην πρόσληψη PMO στους μυς. Μόλις εισέλθουν στο κύτταρο, τα ASO πρέπει να διαφύγουν από τα ενδοσώματα για να φτάσουν στους στόχους RNA στο κυτταρόπλασμα ή στον πυρήνα. Πρωτεΐνες ενδοσωματικής διακίνησης όπως οι Rab5C, EEA1, Rab7A και λυσοσωματικά λιπίδια εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία, αν και οι μηχανισμοί ενδοκυτταρικής μεταφοράς των PMOs είναι λιγότερο κατανοητοί από εκείνους των PS-ASO.
Για να βελτιώσουν την παροχή ASO, οι ερευνητές αναπτύσσουν στρατηγικές όπως η σύζευξη με στόχευση προσδεμάτων, λιπαρών οξέων, πεπτιδίων και πεπτιδίων που διεισδύουν στα κύτταρα-. Τα συζευγμένα GalNAc-ΑSO έχουν βελτιώσει τη στόχευση του ήπατος μέσω της πρόσληψης ηπατοκυττάρων μέσω του υποδοχέα της ασιαλογλυκοπρωτεΐνης, ενώ τα CPPs μπορούν να ενισχύσουν την πρόσληψη PMO, ειδικά στον μυϊκό ιστό. Η τοπική χορήγηση προσφέρει επίσης στοχευμένη χορήγηση για σημεία που είναι δύσκολο να προσεγγιστούν συστηματικά, συμπεριλαμβανομένης της ενδοϋαλοειδικής ένεσης για οφθαλμικές παθήσεις και της ενδορραχιαίας ένεσης για διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως καταδεικνύεται από τον Nusinersen. Συνολικά, η απορρόφηση και η κατανομή του ASO διέπονται από τη χημεία, την οδό χορήγησης, την προσβασιμότητα στους ιστούς και την ενδοκυτταρική διακίνηση, καθιστώντας τη φαρμακοκινητική κατανόηση απαραίτητη για την ανάπτυξη ασφαλέστερων και αποτελεσματικότερων θεραπειών ASO.
