Στην ανάπτυξη φαρμάκων για το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), ένας υποψήφιος που φτάνει στον εγκέφαλο έχει ξεπεράσει το πρώτο εμπόδιο. Το εάν δεσμεύει τον φαρμακολογικό του στόχο υπάρχει μια ξεχωριστή ερώτηση και η έκθεση στο πλάσμα δεν μπορεί να απαντήσει.
Πλάσμα αίματοςφαρμακοκινητική (PK), η δειγματοληψία εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) και η βιοκατανομή στους ιστούς περιγράφουν πόσο φάρμακο υπάρχει και πού πηγαίνει. Κανένας από αυτούς δεν αναφέρει πόσο από έναν συγκεκριμένο υποδοχέα είναι κατειλημμένος. Για τη θεραπεία του ΚΝΣ το χάσμα έχει σημασία, επειδή η φαρμακολογική δραστηριότητα συνήθως εξαρτάται από την επίτευξη επαρκούς επιπέδου δέσμευσης στόχου παρά από την επίτευξη μιας μετρήσιμης συγκέντρωσης του εγκεφάλου.
Μετρά απεικόνισης υποδοχέα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) που καταλαμβάνουν. Οι ραδιοεπισημασμένοι συνδέτες συνδέονται αναστρέψιμα σε συγκεκριμένους υποδοχείς και η αλλαγή στη δέσμευση συνδέτη μετά από μια φαρμακολογική παρέμβαση ποσοτικοποιεί πόσο από τη δεξαμενή υποδοχέων έχει καταλάβει το φάρμακο.
Η Prisys παρουσίασε ένα παράδειγμα εργασίας κατά τη διάρκεια του διαδικτυακού σεμιναρίου Prisys Biotech με θέμαμοριακή απεικόνισησε έρευνα πρωτευόντων πλην του ανθρώπου (NHP). Η μελέτη χρησιμοποίησε το [18F]Fallypride για να παρακολουθήσει τη δέσμευση του υποδοχέα ντοπαμίνης D2/D3 σε πιθήκους cynomolgus μέσω μιας δυναμικής απόκτησης PET 150 λεπτών, με ενδοφλέβια πρόκληση αλοπεριδόλης στα 120 λεπτά.
Η περίπτωση δείχνει πόσο δυναμικά το PET χαρακτηρίζει τη δέσμευση του περιφερειακού υποδοχέα, επιδεικνύει φαρμακολογική μετατόπιση και υποστηρίζει την αξιολόγηση δέσμευσης στόχου σε προκλινικά προγράμματα ΚΝΣ.
1. Γιατί η κατάληψη του υποδοχέα έχει σημασία πέρα από το συμβατικό PK
Η κατάληψη υποδοχέα είναι η αναλογία των διαθέσιμων υποδοχέων-στόχων που συνδέονται από ένα φάρμακο σε μια δεδομένη στιγμή. Η συγκέντρωση στο πλάσμα και η συνολική έκθεση στους ιστούς περιγράφουν την ποσότητα του φαρμάκου που υπάρχει. Η κατάληψη περιγράφει τι κάνει το φάρμακο στον υποδοχέα.
Για τους ανταγωνιστές ντοπαμίνης D2 και τους μερικούς αγωνιστές, η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης στο πλάσμα και της κατάληψης είναι μη γραμμική και κορεσμένη. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, μια μέτρια αύξηση της έκθεσης προκαλεί μεγάλη αύξηση της πληρότητας. Καθώς η δέσμευση πλησιάζει τον κορεσμό, περαιτέρω αυξήσεις στη συγκέντρωση παράγουν προοδευτικά μικρότερα κέρδη.
Αυτό το σχήμα έχει άμεσες συνέπειες για την επιλογή της δόσης. Κλινικές μελέτες PET αντιψυχωσικών φαρμάκων έχουν αποδείξει συσχετίσεις μεταξύ της κατάληψης των υποδοχέων D2, της θεραπευτικής απόκρισης και των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων. Επομένως, η μέτρηση της πληρότητας δείχνει εάν ένας υποψήφιος φτάνει στο κατάλληλο επίπεδο αφοσίωσης χωρίς να πιέζει την έκθεση υψηλότερα από ό,τι απαιτεί η φαρμακολογία.
Η ίδια λογική ισχύει και για άλλους μηχανισμούς που κατευθύνονται από την ντοπαμίνη. Ένας μερικός αγωνιστής D2 χρειάζεται αρκετή πληρότητα για να παράγει το αποτέλεσμά του ενώ αφήνει χώρο για ενδογενή ντοπαμινεργική σηματοδότηση. Οι ενώσεις που στοχεύουν σε εξωραβδωτούς υποδοχείς χρειάζονται αποδεδειγμένη δέσμευση σε αυτές τις περιοχές και η υψηλή πρόσληψη από το ραβδωτό σώμα από μόνη της δεν το δείχνει.
2. Τι μετράει το [18F]Fallypride PET;
[18F]Το Fallypride είναι ένας υποκατεστημένος βενζαμιδικός ραδιοσυνδέτης με υψηλή συγγένεια για υποδοχείς τύπου ντοπαμίνης D2, συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων D2 και D3. Η δέσμευση είναι αναστρέψιμη, επομένως ο ίδιος ιχνηθέτης μπορεί να παρακολουθηθεί μέσω συσχέτισης και διάσπασης μέσα σε μία συνεδρία.
Η συγγένειά του είναι αρκετά υψηλή ώστε να αναφέρει δέσμευση σε περιοχές χαμηλής πυκνότητας υποδοχέα, συμπεριλαμβανομένων των περιοχών του φλοιού και του θαλάμου. Οι περισσότεροι άλλοι ιχνηθέτες υποδοχέων ντοπαμίνης αναπτύχθηκαν για περιοχές υψηλής πυκνότητας και επιστρέφουν ελάχιστο σήμα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί έξω από το ραβδωτό σώμα.
Το Fluorine-18 έχει φυσικό χρόνο ημιζωής περίπου 110 λεπτών, αρκετά μεγάλο για ένα δυναμικό πρωτόκολλο που καταγράφει την παράδοση, την τοπική συσσώρευση και την έκπλυση σε μία λήψη.
Ισχύουν δύο ερμηνευτικά όρια. [18F]Το Fallypride δεν διαχωρίζει το D2 από το D3, επομένως το σήμα είναι D2/D3 δεσμευτικό και τίποτα πιο συγκεκριμένο. Η ένταση του σήματος PET επίσης δεν ισούται με τον αριθμό του υποδοχέα. Η μετρούμενη ραδιενέργεια συνδυάζει την παροχή ιχνηθέτη, τη μη ειδική κατανομή, την ειδική δέσμευση και την κινητική του ιχνηθέτη, και ο διαχωρισμός αυτών των συστατικών απαιτεί κινητική ανάλυση.
3. The NHP Case: Dynamic PET Imaging with a Haloperidol Challenge
PET υποδοχέα ντοπαμίνης D2/D3: [18F]Fallypride and the Haloperidol Challenge
Διαβάστε τη διαθεσιμότητα των υποδοχέων στο ίδιο ζώο, πριν και μετά από μια φαρμακολογική πρόκληση.
Σε αυτή τη μελέτη περίπτωσης, το Prisys παρουσιάζει δυναμικό [18F]Fallypride PET σε πιθήκους cynomolgus, χρησιμοποιώντας μια απόκτηση 150 λεπτών με ενδοφλέβια πρόκληση αλοπεριδόλης στα 120 λεπτά.
Γιατί [18F]Fallypride και πώς σχεδιάστηκε η μελέτη:
- Δεσμεύει τους υποδοχείς τύπου ντοπαμίνης D2, έτσι το τοπικό σήμα παρακολουθεί τη διαθεσιμότητα των υποδοχέων στο ραβδωτό σώμα και σε εξωραβδωτικές περιοχές χαμηλότερης πυκνότητας όπως ο φλοιός και ο θάλαμος
- Η επισήμανση Fluorine-18 (περίπου 110 λεπτά ημιζωής) υποστηρίζει μια δυναμική απόκτηση 150 λεπτών σε μία συνεδρία
- Η αλοπεριδόλη χορηγείται στα 120 λεπτά ως ανταγωνιστικός ανταγωνιστής D2, έτσι η μετατόπιση εμφανίζεται μέσα στην ίδια σάρωση
- Οι ραβδωτές και οι εξωστρωτικές περιοχές συγκρίθηκαν ως προς το χρόνο έως την αιχμή και για τη διατήρηση του ιχνηθέτη
Η διατήρηση του ζώου στον ίδιο σαρωτή αφαιρεί τη μεταβλητότητα μεταξύ των υποκειμένων από τη σύγκριση και η πρόκληση διαχωρίζει τη δέσμευση ειδικού υποδοχέα από το υπόλοιπο σήμα. Η σάρωση δεν είναι μέτρηση υποδοχέων. μετρά τη δέσμευση συνδέτη και το δυναμικό δέσμευσης βγαίνει από το κινητικό μοντέλο.
Ομιλητής: Δρ. Wei Liu, Prisys Biotechnologies.Περίπτωση από την πλατφόρμα μοριακής απεικόνισης Prisys Biotechnologies.
Επικοινωνήστε με:bd@prisysbiotech.com.
Το παράδειγμα του Δρ. Liu χρησιμοποίησε το [18F]Fallypride PET σε πιθήκους cynomolgus για να χαρακτηρίσει την κατανομή του ιχνηθέτη και τη σύνδεση περιφερειακού υποδοχέα στον φυσιολογικό εγκέφαλο. Ο στόχος ήταν μια βασική περιγραφή και όχι ένα μοντέλο ασθένειας ή ένας υποψήφιος θεραπευτικός.
Η απόκτηση διήρκεσε 150 λεπτά. Στα 120 λεπτά, η αλοπεριδόλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως πρόκληση φαρμακολογικού αποκλεισμού.
Οι ραβδωτές και οι εξωστρωτικές περιοχές συμπεριφέρθηκαν διαφορετικά. Οι εξωστρωτικές περιοχές γενικά κορυφώθηκαν νωρίτερα και εκκαθαρίστηκαν γρηγορότερα. Οι αμφίπλευρες ραβδωτές ραβδώσεις έφθασαν στην κορυφή αργότερα και διατήρησαν τον ιχνηθέτη περισσότερο.
Η πυκνότητα του υποδοχέα εξηγεί το μοτίβο. Σε μια περιοχή υψηλής πυκνότητας όπως το ραβδωτό σώμα, το μεγαλύτερο μέρος του σήματος προέρχεται από ειδική δέσμευση. Όπου η πυκνότητα είναι χαμηλότερη, η παράδοση ιχνηθέτη και η μη ειδική κατανομή φέρουν αναλογικά περισσότερο από αυτήν.
Αυτή η διαφορά περιορίζει το σχεδιασμό της μελέτης. Μια μεμονωμένη στατική εικόνα σε ένα σταθερό χρονικό σημείο δεν μπορεί να χαρακτηρίσει τη δέσμευση του ραβδωτού και του εξωστρώματος ταυτόχρονα, επομένως ο χρόνος απόκτησης και το σχέδιο ανάλυσης πρέπει να λάβουν υπόψη την περιφερειακή κινητική.
Η πρόκληση αλοπεριδόλης πρόσθεσε ένα φαρμακολογικό τεστ. Η αλοπεριδόλη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων ντοπαμίνης και ανταγωνίζεται το [18F]Fallypride για τις ίδιες θέσεις δέσμευσης. Μετά τη δόση, η δέσμευση ιχνηθέτη πέφτει στις περιοχές όπου το σήμα είναι σε μεγάλο βαθμό ειδική δέσμευση D2/D3. Αυτή η μετατόπιση υποστηρίζει τόσο την ειδικότητα όσο και την αντιστρεψιμότητα του τοπικού σήματος.
4. Πώς προσδιορίζεται ποσοτικά η κατάληψη του υποδοχέα και το δυναμικό δέσμευσης;
Οι εικόνες από μόνες τους δεν μπορούν να φέρουν ποσοτικό φαρμακολογικό ισχυρισμό. Οι περισσότερες πληροφορίες βρίσκονται στην καμπύλη χρόνου-δραστικότητας (TAC), η οποία ανιχνεύει τη συγκέντρωση ραδιενέργειας σε μια επιλεγμένη περιοχή σε όλη την απόκτηση. Το σχήμα του αντανακλά την παροχή ιχνηθέτη, τη συσχέτιση υποδοχέα, τη διάσπαση και την κάθαρση.
Για τους αναστρέψιμους ιχνηθέτες, η ποσοτικοποίηση συνήθως βασίζεται σε μια περιοχή αναφοράς με αμελητέα ειδική δέσμευση στον στόχο. Αυτή η περιοχή εκτιμά την κατανομή μη μετατοπίσιμου ιχνηθέτη και επιτρέπει στην ανάλυση να διαχωρίσει την ειδική δέσμευση από το υπόλοιπο σήμα.
Η παράμετρος που αναφέρεται συχνότερα είναι το μη μετατοπιζόμενο δυναμικό δέσμευσης (BPΗ ΝΔ), την αναλογία ειδικά συνδεδεμένου ιχνηθέτη προς μη μετατοπιζόμενο ιχνηθέτη σε ισορροπία υπό τις παραδοχές του επιλεγμένου κινητικού μοντέλου. Τα μοντέλα ιστού αναφοράς ή άλλες επικυρωμένες κινητικές προσεγγίσεις το εκτιμούν, ανάλογα με το σχεδιασμό του ιχνηθέτη και της απόκτησης.
Στη συνέχεια, η κατοχή προκύπτει από τη σύγκριση του δυναμικού δέσμευσης πριν και μετά από ένα ανταγωνιστικό φάρμακο:
Κατοχή υποδοχέα (%)=[(BPND, βασική γραμμή− BPΝΔ, ναρκωτικό) / BPND, βασική γραμμή] × 100
Πτώση στην BPΗ ΝΔμετά τη δοσολογία σημαίνει ότι λιγότερες θέσεις παραμένουν διαθέσιμες στον ραδιοσυνδέτη. Σύμφωνα με τις υποθέσεις της μελέτης, αυτό το φθινόπωρο εκτιμά την πληρότητα των υποδοχέων.
Η αριθμητική είναι απλή. Η αξιοπιστία δεν είναι. Η φυσιολογική σταθερότητα, η συνεπής απόκτηση, ο ακριβής ορισμός της περιοχής, η διόρθωση κίνησης και ένα κατάλληλο κινητικό μοντέλο τροφοδοτούν την εκτίμηση.
Ο σχεδιασμός πρόκλησης στο διαδικτυακό σεμινάριο εφαρμόζει την ίδια αρχή σε μία συνεδρία. Αντί να συγκρίνονται ξεχωριστές σαρώσεις βασικής γραμμής και μετά τη θεραπεία, ο παράγοντας αποκλεισμού δίνεται κατά τη διάρκεια μιας μεμονωμένης δυναμικής λήψης και η μετατόπιση διαβάζεται απευθείας από την καμπύλη χρόνου-δραστηριότητας. Λιγότερες συνεδρίες απεικόνισης σημαίνει μικρότερη μεταβλητότητα μεταξύ των συνεδριών για έλεγχο. Βάζει επίσης βάρος στις επιλογές σχεδίασης: ο χρόνος πρόκλησης, η δόση αποκλεισμού και η διάρκεια λήψης που απομένει μετά τη δοσολογία καθορίζουν εάν η μετατόπιση αποτυπώνεται αρκετά καλά ώστε να μετρηθεί.
5. Τι μπορεί να δείξει μια πρόκληση μίας δόσης;
Μια πρόκληση μίας δόσης δοκιμάζει την ειδικότητα του ιχνηθέτη και την αναστρέψιμη δέσμευση στόχου. Δεν παράγει σχέση δόσης-καταληψης.
Αυτό το όριο έχει σημασία όταν τα αποτελέσματα PET τροφοδοτούν μια απόφαση ανάπτυξης. Μία δόση αποκλεισμού είναι ένα σημείο παρέμβασης. Η μετατόπιση σε αυτό το σημείο υποστηρίζει μια ανάγνωση του σήματος με τη μεσολάβηση του στόχου και δεν λέει τίποτα για το πώς η πληρότητα μετακινείται στις συγκεντρώσεις.
Μια ποσοτική σχέση δόσης-κατοχής απαιτεί πολλά επίπεδα δόσης, ιδανικά με μέτρηση της PK στο πλάσμα παράλληλα, έτσι ώστε η κατάληψη να μπορεί να συσχετιστεί με τη συστηματική έκθεση. Ένας τέτοιος σχεδιασμός χαρτογραφεί τη συγκέντρωση έναντι εμπλοκής, προσδιορίζει το εύρος έκθεσης που συνδέεται με μια δεδομένη ζώνη κατοχής και υποστηρίζει την επιλογή φαρμακολογικής δόσης.
Τρία επιπλέον σημεία αφορούν την ερμηνεία.
Φαρμακολογική εκλεκτικότητα:Η αλοπεριδόλη δεν είναι εκλεκτική για το D2/D3. Αλληλεπιδρά επίσης με τους υποδοχείς sigma-1 και σεροτονίνης 5-HT2A. Ως εκ τούτου, η χρήση του ως παράγοντα αποκλεισμού διαβάζεται έναντι της κατανομής του τοπικού ιχνηθέτη και της παρατηρούμενης μετατόπισης, όχι ως απόδειξη ότι κάθε αποτέλεσμα διατρέχει το D2/D3.
Φυσιολογικές συνθήκες:η αναισθησία και η φυσιολογική αλλαγή επηρεάζουν την εγκεφαλική ροή αίματος, την παροχή ιχνηθέτη και πιθανώς την ενδογενή ντοπαμινεργική δραστηριότητα. Αυτές οι μεταβλητές χρειάζονται έλεγχο και τεκμηρίωση σε όλη τη συνεδρία απεικόνισης.
Πληρότητα έναντι αποτελεσματικότητας:η πληρότητα δείχνει δέσμευση στόχου, όχι θεραπευτικό όφελος. Μια ένωση μπορεί να καταλάβει τον υποδοχέα της ουσιαστικά χωρίς να παράγει την επιδιωκόμενη κατάντη απόκριση.
Επομένως, η απεικόνιση υποδοχέα ανήκει παράλληλα με άλλα φαρμακοδυναμικά τελικά σημεία αντί να τα υπερασπίζεται.
6. Γιατί να χρησιμοποιήσετε πρωτεύοντα μη ανθρώπινα για μελέτες PET υποδοχέων ντοπαμίνης;
Η απεικόνιση NHP ταιριάζει στην ποσοτική εργασία των υποδοχέων του ΚΝΣ, ειδικά όταν η ερώτηση καλύπτει πληθυσμούς ραβδωτού και εξωστρώματος μαζί.
Το τρωκτικό PET είναι καλά εδραιωμένο, αλλά ο μικρός εγκέφαλος περιορίζει την περιφερειακή ποσοτικοποίηση. Τα φαινόμενα μερικού όγκου γίνονται σοβαρά μόλις μια περιοχή ενδιαφέροντος πλησιάσει τη χωρική ανάλυση του σαρωτή και ο διαχωρισμός γειτονικών δομών καθίσταται αναξιόπιστος. Οι μικρές εξωστρωτικές περιοχές υποφέρουν περισσότερο.
Ένας μεγαλύτερος εγκέφαλος επιτρέπει την πρακτική οριοθέτηση του ραβδωτού σώματος, του θαλάμου και των περιοχών του φλοιού. Τα NHP γεφυρώνουν επίσης τη φαρμακολογία τρωκτικών και την κλινική νευροαπεικόνιση: η νευροανατομική οργάνωση και το ντοπαμινεργικό σύστημα μοιάζουν αρκετά με την ανθρώπινη διάταξη ώστε να κάνουν την κατανομή, τη δέσμευση των υποδοχέων και τη φαρμακολογική απόκριση μετρήσιμα σε μεταφραστικό περιβάλλον.
Η επαναλαμβανόμενη απεικόνιση στο ίδιο ζώο είναι το άλλο πλεονέκτημα. Τα σχέδια εντός του θέματος μειώνουν την επίδραση της διακύμανσης μεταξύ των ατόμων στη διαθεσιμότητα και τη φυσιολογία των υποδοχέων, η οποία έχει σημασία όταν το αναμενόμενο αποτέλεσμα είναι μικρό ή όταν η δέσμευση πρέπει να παρακολουθείται με την πάροδο του χρόνου.
Τα δεδομένα NHP δεν είναι εναλλάξιμα με μετρήσεις PET ανθρώπου. Η φυσιολογία, η κινητική του ιχνηθέτη, η αναισθησία και οι πειραματικές συνθήκες διαφέρουν και αυτές οι διαφορές πρέπει να αντιμετωπιστούν όταν μεταφραστούν ποσοτικά ευρήματα. Οι αντιστοιχισμένες μέθοδοι απεικόνισης και αναλυτικές μέθοδοι περιορίζουν το μεθοδολογικό χάσμα.
7. Ενσωμάτωση της απεικόνισης υποδοχέα στην ανάπτυξη φαρμάκων του ΚΝΣ
Ο υποδοχέας PET συνεισφέρει περισσότερο όταν βρίσκεται μέσα σε μια ευρύτερη στρατηγική φαρμακολογίας και PK/PD.
Η αξιολόγηση της δέσμευσης στόχου έρχεται πρώτη. Προτού δεσμευτεί για μεγαλύτερες μελέτες αποτελεσματικότητας, μια ομάδα μπορεί να διαπιστώσει εάν ένας υποψήφιος φτάνει στον εγκέφαλο και καταλαμβάνει τον υποδοχέα του σε σχετικές συστημικές εκθέσεις.
Ακολουθεί επιλογή δόσης. Η πληρότητα που μετράται σε διάφορα επίπεδα δόσης και είναι ενσωματωμένη με την PK πλάσματος παρέχει μια σχέση έκθεσης-καταληψης που παρέχει μια μηχανιστική βάση για την επιλογή δόσεων σε μεταγενέστερες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της πρώιμης κλινικής εργασίας.
Η σύγκριση υποψηφίων είναι η τρίτη χρήση. Όπου πολλές ενώσεις μοιράζονται έναν μοριακό στόχο, τα δεδομένα κατάληψης PET συμπληρώνουν in vitro τη συγγένεια δέσμευσης και τη συμβατική PK και επιτρέπουν τη σύγκριση της εμπλοκής in vivo σε αντίστοιχες εκθέσεις.
Διαβάστε μαζί με άλλα τελικά σημεία, αυτές οι μετρήσεις περιγράφουν το πρόγραμμα πληρέστερα.
|
Μέτρηση
|
Το κύριο ερώτημα που τέθηκε
|
|
Plasma PK
|
Πόσο φάρμακο υπάρχει στη συστηματική κυκλοφορία;
|
|
Συγκέντρωση ΕΝΥ
|
Ποια είναι η μετρούμενη συγκέντρωση του φαρμάκου στο ΕΝΥ;
|
|
Απεικόνιση βιοκατανομής
|
Πού κατανέμεται η ένωση ή το ραδιοσημασμένο υλικό;
|
|
Υποδοχέας PET
|
Πόσο από τον στόχο είναι διαθέσιμο για δέσμευση ραδιοσυνδέτη και πώς αλλάζει αυτό μετά τη χορήγηση του φαρμάκου;
|
|
Λειτουργικά και συμπεριφορικά τελικά σημεία
|
Η δέσμευση στόχου μεταφράζεται σε μετρήσιμα φαρμακολογικά αποτελέσματα;
|
Ο συνδυασμός αυτών των μετρήσεων συνδέει την έκθεση, τη δέσμευση στόχου και την κατάντη φαρμακολογική απόκριση.
8. Πρακτικές θεωρήσεις και περιορισμοί του PET υποδοχέα NHP
Το ποσοτικό PET υποδοχέα ανταμείβει τον προσεκτικό σχεδιασμό και την επικύρωση ειδική για τον ιχνηθέτη.
Η υπόθεση της περιοχής αναφοράς στηρίζει τις περισσότερες ποσοτικές προσεγγίσεις. Η επιλεγμένη περιοχή χρειάζεται αμελητέα ειδική σύνδεση με τον στόχο και η καταλληλότητά της πρέπει να διαπιστωθεί για τον ιχνηθέτη και το είδος που χρησιμοποιείται.
Η κίνηση έχει σημασία κατά τη διάρκεια μακρών δυναμικών εξαγορών. Μικρές κινήσεις μετατοπίζουν την ανατομική εγγραφή και παραμορφώνουν τις περιφερειακές καμπύλες χρόνου-δραστηριότητας, οι οποίες διαδίδονται στις δεσμευτικές εκτιμήσεις.
Η μεταβλητότητα δοκιμής-επανεξέτασης χρειάζεται χαρακτηρισμό κάθε φορά που μια αλλαγή στη δέσμευση είναι πρωτεύον τελικό σημείο. Χωρίς ένα βασικό αριθμό μεταβλητότητας, μια γνήσια φαρμακολογική επίδραση και μια διαφορά μέτρησης φαίνονται ίδια.
Τα χαρακτηριστικά σύνδεσης ιχνηθέτη και οι αλληλεπιδράσεις εκτός στόχου θα πρέπει να ελέγχονται εκ των προτέρων. Όπου απαιτούνται συγκεκριμένες πληροφορίες για τον υποτύπο, το [18F]Fallypride δεν μπορεί να διαχωρίσει τις συνεισφορές D2 από D3.
Αυτές οι απαιτήσεις θέτουν τις προϋποθέσεις για τη χρήση του υποδοχέα PET: κατάλληλος ιχνηθέτης, καθορισμένα ποσοτικά τελικά σημεία και κριτήρια ανάλυσης που συμφωνήθηκαν πριν από την έναρξη της μελέτης.
Σύναψη
[18F]Fallypride PET σε πιθήκους cynomolgus δείχνει τι προσθέτει η απεικόνιση υποδοχέα in vivo: περιφερειακή δέσμευση D2/D3, κινητική ραβδωτού και εξωστρώματος που ακολουθείται σε δυναμική απόκτηση 150 λεπτών και φαρμακολογική μετατόπιση μετά από ενδοφλέβια πρόκληση αλοπεριδόλης στα 12 λεπτά.
Η ευρύτερη συνεισφορά είναι το ερώτημα που απαντά. Ο υποδοχέας PET καθορίζει εάν ένας υποψήφιος δεσμεύει τον επιδιωκόμενο στόχο του σε μια δεδομένη έκθεση, την οποία καμία καμπύλη PK πλάσματος, δείγμα ΕΝΥ ή εικόνα βιοκατανομής δεν επιλύει μόνη της.
Διαβάστε με συμβατική δειγματοληψία ΦΚ, ΕΝΥ, απεικόνιση βιοκατανομής και λειτουργικά φαρμακοδυναμικά τελικά σημεία, τα δεδομένα πληρότητας ολοκληρώνουν την αλυσίδα από την έκθεση στη φαρμακολογική δραστηριότητα.
Η έκθεση, η δέσμευση στόχου και η θεραπευτική αποτελεσματικότητα παραμένουν διαφορετικές ποσότητες. Το να διατηρούνται διακριτά είναι αυτό που κάνει μια μεταφραστική μελέτη ενημερωτική και μια απόφαση ανάπτυξης αξιόπιστη.
The Molecular Imaging Webinar Case Series
Αυτό το άρθρο κλείνει τη σειρά διαδικτυακών σεμιναρίων Prisys Biotech με έξι μέρη για τη μοριακή απεικόνιση στην έρευνα NHP. Κάθε μέρος έλαβε μια ερώτηση.
Ακολούθησε η πρώτηαπεικόνιση βιοκατανομής ολόκληρου του σώματοςσε NHPs με iodine-125 SPECT, ρωτώντας πώς μια επισημασμένη ένωση κατανέμεται στα όργανα με την πάροδο του χρόνου. Το δεύτερο ρώτησε εάν μια ενδορινικά χορηγούμενη ένωση φτάνει στον εγκέφαλο και χρησιμοποιήθηκεπαράδοση από μύτη σε εγκέφαλομετρήθηκε με SPECT για να το απαντήσετε. Το τρίτο πέτυχεΠροβολή ανθρώπινης δόσης Actinium-225από δεδομένα απεικόνισης NHP, συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης της απορροφούμενης δόσης και των εκτιμήσεων ανθρώπινης δραστηριότητας. Το τέταρτο παρακολουθείταιδιαμήκης ταυ ΡΕΤσε ένα μοντέλο μακάκου ρέζους. Εφαρμόστηκε το πέμπτοVMAT2 PETσε ένα μοντέλο πρωτευόντων πλην του ανθρώπουΝόσος Πάρκινσονγια να ποσοτικοποιηθεί ένα ντοπαμινεργικό έλλειμμα in vivo.
|
Οχι.
|
Θέμα
|
Βασικό Ερευνητικό Ερώτημα
|
|
1
|
Πώς κατανέμεται μια ραδιοσημασμένη ένωση στα όργανα με την πάροδο του χρόνου;
|
|
|
2
|
Φτάνει στον εγκέφαλο μια ένωση που χορηγείται ενδορρινικά και πόσο καιρό διατηρείται;
|
|
|
3
|
Πώς μπορούν τα δεδομένα προκλινικής απεικόνισης να υποστηρίξουν την εκτίμηση της απορροφούμενης δόσης και την προβολή ανθρώπινης δραστηριότητας;
|
|
|
4
|
Πώς αλλάζει το σήμα απεικόνισης που σχετίζεται με το ταυ με την πάροδο του χρόνου;
|
|
|
5
|
Μπορούν τα ντοπαμινεργικά ελλείμματα που σχετίζονται με την παθολογία του Πάρκινσον να ποσοτικοποιηθούν in vivo;
|
|
|
6
|
Πώς μπορεί η απεικόνιση PET να αξιολογήσει τη διαθεσιμότητα των υποδοχέων και την εμπλοκή του φαρμακολογικού στόχου;
|
Διαβάζοντας ως σύνολο, οι έξι μετακινούνται από την κατανομή μέσω της χορήγησης, τη δοσιμετρία, την εξέλιξη της νόσου και το ντοπαμινεργικό έλλειμμα στη διαθεσιμότητα των υποδοχέων, που είναι το σημείο στο οποίο μια ανάγνωση απεικόνισης αρχίζει να απαντά σε μια φαρμακολογική ερώτηση.
Η επιλογή μιας μεθόδου απεικόνισης ακολουθεί το επιστημονικό ερώτημα. Διαφορετικοί ιχνηθέτες, πρωτόκολλα απόκτησης και αναλυτικές προσεγγίσεις επιστρέφουν συμπληρωματικές πληροφορίες και ο συνδυασμός ενισχύει την ερμηνεία των προκλινικών φαρμακολογικών δεδομένων.
Για περαιτέρω πλαίσιο, η σειρά συνοδεύεται από ένα άρθρο επισκόπησης σχετικά με τις εφαρμογές μοριακής απεικόνισης στην έρευνα NHP και την ανάπτυξη μεταφραστικών φαρμάκων.
Συχνές ερωτήσεις
Ε: Τι είναι η κατάληψη υποδοχέα ντοπαμίνης D2/D3 στην απεικόνιση PET;
Α: Η κατάληψη υποδοχέα ντοπαμίνης D2/D3 είναι η αναλογία των διαθέσιμων υποδοχέων που συνδέονται με ένα φάρμακο. Η απεικόνιση PET με έναν αναστρέψιμο ραδιοσυνδέτη όπως το [18F]Fallypride ποσοτικοποιεί την αλλαγή στη δέσμευση του συνδέτη μετά από μια φαρμακολογική παρέμβαση, η οποία δίνει ένα in vivo μέτρο της δέσμευσης στόχου.
Ε: Γιατί χρησιμοποιείται το [18F]Fallypride για απεικόνιση υποδοχέα ντοπαμίνης;
Α: Το [18F]Fallypride έχει υψηλή συγγένεια με υποδοχείς τύπου D2 και αναφέρει δέσμευση τόσο στις ραβδωτές όσο και στις εξωστρωτικές περιοχές του εγκεφάλου. Η αναστρέψιμη δέσμευση το καθιστά κατάλληλο για δυναμικές μελέτες PET και πειράματα φαρμακολογικής μετατόπισης.
Ε: Ποιος είναι ο σκοπός μιας πρόκλησης αλοπεριδόλης κατά τη διάρκεια του [18F]Fallypride PET;
Α: Η αλοπεριδόλη είναι ένας ανταγωνιστικός υποδοχέας ντοπαμίνης. Δεδομένου κατά τη διάρκεια μιας δυναμικής απόκτησης PET, επιτρέπει στους ερευνητές να παρατηρήσουν την αλλαγή στη δέσμευση [18F]Fallypride. Μια μείωση στη δέσμευση τοπικού ιχνηθέτη υποστηρίζει την ένδειξη ότι το σήμα περιλαμβάνει ειδική, αναστρέψιμη δέσμευση υποδοχέα D2/D3.
Ε: Μπορεί μια πρόκληση PET μίας δόσης να δημιουργήσει μια σχέση δόσης-κατοχής;
Α: Όχι. Μια πρόκληση μίας δόσης αναφέρει φαρμακολογική μετατόπιση σε ένα σημείο παρέμβασης. Η σχέση δόσης-κατοχής απαιτεί πολλά επίπεδα δόσης, ιδανικά με μετρήσεις PK στο πλάσμα που συσχετίζουν τη συστηματική έκθεση με την κατοχή υποδοχέα.
Ε: Ποια είναι η διαφορά μεταξύ της κατάληψης υποδοχέα και της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου;
Α: Μέτρα κατάληψης υποδοχέα στοχευμένη εμπλοκή. Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αναφέρεται στην ικανότητα μιας ένωσης να παράγει το επιδιωκόμενο φαρμακολογικό ή θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η υψηλή πληρότητα δεν μεταφράζεται απαραίτητα σε ευεργετική λειτουργική απόκριση, επομένως και οι δύο μετρήσεις ανήκουν στην αξιολόγηση ενός υποψηφίου ΚΝΣ.
Ε: Γιατί τα πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου είναι χρήσιμα για μελέτες PET υποδοχέων του ΚΝΣ;
Α: Τα NHP προσφέρουν μεγαλύτερο εγκέφαλο για περιφερειακή ανάλυση PET και στενή νευροανατομική και φυσιολογική ομοιότητα με τον άνθρωπο. Η επαναλαμβανόμενη απεικόνιση στο ίδιο ζώο επιτρέπει επίσης τη διαχρονική αξιολόγηση της δέσμευσης του υποδοχέα και της φαρμακολογικής απόκρισης.
